| Дисбактериоз кишечника. Диагностика и лечение.

Автор: Д.м.н., профессор Яковенко Э.П.;  Кафедра гастроэнтерологии, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва 

Микробиота желудочно-кишечного тракта представляет собой тесное биологическое сообщество, включающее примерно 1014 бактерий массой более 1 кг, которое можно рассматривать как самостоятельный экстракорпоральный орган человека (микробиом), участвующий в метаболических, иммунологических, защитных и пищеварительных процессах человека и влияющий на состояние других органов и систем и в целом на здоровье человека. Число кишечных бактерий в 10 раз превышает количество клеток человека, при этом они метаболически и иммунологически интегрированы с макроорганизмом. В последнее время с использованием молекулярно-генетических методов было показано, что микробиота кишечника включает около 400 различающихся между собой типов бактерий, объединенных в три различных энтеротипа: с преобладанием Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus. Прослеживается определенная взаимосвязь между энтеротипом и риском развития различных заболеваний человека. Так, например, при преобладании Bacteroides имеется риск развития ожирения, Prevotella – изъязвлений слизистых ЖКТ, Ruminococcus -  сахарного диабета. Основная масса нормальных кишечных бактерий фиксирована к специфическим рецепторам энтероцитов и колоноцитов слизистой оболочки кишечника, образуя пристеночные микроколонии  и лишь незначительная часть  находится в свободном состоянии в просвете кишки (полостная микробиота). В качестве компонентов нормальной микробиоты рассматриваются также грибы. Внедрение новых современных методов, позволяющих исследовать бактериальные метагеномы, послужило началом для интенсивного изучения структуры (анатомии) и функций кишечного микробиома.

Функции микробиоты желудочно-кишечного тракта.

Метаболические процессы микробиоты оказывают огромное положительное влияние на жизнедеятельность человека. Кишечные бактерии синтезируют витамины, метаболизируют желчные кислоты, деградируют ксенобиотики, поддерживают энергетический гомеостаз, обеспечивая организм дополнительными источниками энергии за счет образования короткоцепочечных жирных кислот, в особенности бутирата. Короткоцепочечные жирные кислоты обладают также иммуномодулирующим эффектом, супрессируют продукцию провоспалительных цитокинов, повышают толерантность слизистой оболочки кишки к большому количеству живых микроорганизмов. Чрезвычайно важной функцией кишечной микробиоты является участие в активации защитных местных и общих иммунных реакций, а также создание иммунологической толерантности макроорганизма. Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта относится к одному из независимых компонентов иммунной системы и обладает собственной лимфоидной тканью, известной как ассоциированная с желудочно-кишечным трактом лимфоидная ткань (gut-associated lymphoid tissue - GALT). GALT является одним из самых значимых компонентов иммунной системы макроорганизма. При нормальном ее функционировании растворимые бактериальные субстанции (липополисахариды) и частички, размером до 150 мкм, а также бактерии проникают в GALT двумя путями: в результате персорбции и за счет их транспортировки специальными М-клетками, расположенными в слизистой оболочки кишки. Бактериальные антигены в начале презентуются Т–хелперам (CD4) и макрофагам, которые инициируют синтез цитокинов. Последние одновременно с бактериальными антигенами активируют незрелые В-лимфоциты с последующей миграцией их из стенки кишки в лимфу, лимфатические узлы, селезенку, в которых происходит их активная пролиферация, созревание и трансформация в плазматические клетки, синтезирующие секреторный IgA (sIgA). В последующем зрелые лимфоциты и плазматические клетки с током крови расселяются во все слизистые оболочки организма и до 80% их количества возвращаются обратно в желудочно-кишечный тракт (homing – эффект), где они обеспечивают адекватный синтез sIgA. В результате слизистые оболочки плотно покрываются состоящими из 2 молекул димерным sIgA, который  устойчив к действию ферментов и продуктам кишечного метаболизма. Оказавшись в просвете кишки, sIgA связывает бактерии, предотвращая адгезию и способствуя удалению их из кишечника. Кроме того, sIgA может конъюгироваться с лектинподобными бактериальными адгезинами через свой Fc-домен, что приводит к увеличению агглютинации различных видов бактерий. В результате повышается колонизационная резистентность слизистых оболочек не только пищеварительного тракта, но и других органов.

Защитная функция кишечного микробиома связана с его способностью подавлять колонизацию слизистых оболочек патогенными и потенциально патогенными бактериальными штаммами в результате конкуренции за питательные субстраты и рецепторы для адгезии, изменения рН, продукции «бактериоцинов» или других пептидов с противомикробной активностью и др. Иммунизирующая и защитная функции нормальных бактерий направлены на поддержание колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника по отношению к патогенной и условно-патогенной флоре и предупреждение транслокации кишечной микрофлоры во внутреннюю среду макроорганизма. Нормальные кишечные бактерии не проникают во внутреннюю среду организма благодаря существованию барьерной функции слизистых оболочек ЖКТ. Кишечная цитопротекция включает преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный защитный слизистый барьер. Основными компонентами преэпителиального защитного барьера являются слизь, связанные с гликопротеинами слизи иммуноглобулины А1 и А2; гликокаликс, ряд низкомолекулярных кишечных метаболитов, обеспечивающих резистентность эпителия в отношении условно патогенных и патогенных микроорганизмов и химических агентов. Эпителиальный (внутренний) защитный барьер включает апикальные клеточные мембраны и тесные межклеточные соединения, блокирующие пассаж в клетку макромолекул и препятствующие их межклеточному проникновению. В состав постэпителиального барьера входит кровоток, обеспечивающий фагоцитоз, гуморальные иммунные реакции и другие механизмы защиты, а также функционирование преэпителиального и эпителиального барьеров.

Таким образом, кишечная микробиота в результате взаимодействия с иммунной системой и метаболическими процессами играет ключевую роль в поддержании гомеостаза желудочно-кишечного тракта и здоровья человека.

Состав микробиоты в различных биотопах желудочно-кишечного тракта.

Состав бактерий в различных биотопах ЖКТ является стабильным, однако их количество широко варьирует. В двенадцатиперстной, тощей и начальных отделах подвздошной кишки общее число бактерий составляет 102-4колониеобразующих единиц на 1 г (КОЕ/г), которые локализуются преимущественно пристеночно. Важно отметить, что в данном биотопе практически отсутствуют облигатно анаэробные бактерии, а также представители семейства энтеробактерий и, в первую очередь, кишечная палочка. В дистальных отделах тонкой кишки концентрация микроорганизмов возрастает и составляет 105 - 109  КОЕ/г с появлением анаэробных бактерий (бактероиды, бифидобактерии и др.). Толстая кишка является основным местом обитания нормальных кишечных бактерий, общая биомасса которых составляет 1011-12 КОЕ/г и приблизительно 1/3 сухой массы фекалий. В данном биотопе обнаруживаются бактероиды, бифидобактерии, энтерококки, клостридии, лактобациллы, кишечные палочки, стрептококки, стафилококки, кандиды и ряд других бактерий. Таким образом, в бактериальном сообществе  тонкой кишки преобладают аэробы, толстой – анаэробы. Последние составляют 60 – 90% всей бактериальной популяции и представлены в основном семейством Bacteroidetes и Firmicutes.

При нарушении нормального состава кишечных бактерий в различных биотопах нарушаются функции микробиома ЖКТ, с развитием клинических симптомов и метаболических последствий, а также с развитием транслокации бактерий во внутреннюю среду.

Основные факторы риска развития нарушений кишечного микробиома представлены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы риска развития нарушений кишечного микробиома

Структурные нарушения кишки

Поражения слизистой оболочки  кишечника, дивертикулы, стриктуры, тонко-толстокишечные фистулы

Хирургические вмешательства

Слепые петли, резекции тонкой кишки, илеоцекального клапана, межкишечные анастомозы

Кишечная дисмоторика

Хроническая интестинальная псевдообструкция, диабетическая нейропатия, гастропарезы, склеродермия, функциональная диарея, функциональный запор

Снижение продукции соляной кислоты

Атрофический гастрит, резекция желудка, супрессия продукции соляной кислоты (прием ИПП)

Другие

Острые и хронические заболевания органов пищеварения с нарушением секреторной и моторной функции, лекарственные препараты, несбалансированное питание, стрессы, иммунодефициты, пожилой возраст, и др.

Следует отметить, что дисбиоз кишечника, включая избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, не является самостоятельным заболеванием, но сопровождается развитием ряда довольно специфических симптомов и синдромов, которые вносят свою лепту в клиническую картину болезней, на фоне которых он формируется.

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Одним из наиболее частых и клинически значимых нарушений микробиоты кишечника является избыточный рост как нормальных для данного биотопа, так и толстокишечных, а также условно патогенных бактерий в проксимальном отделе тонкой кишки, который при наличии у пациента соответствующих симптомов принято обозначать термином синдром избыточного бактериального роста (СИРБ) в тонкой кишке.

В организме здорового человека имеется механизмы, предупреждающие избыточный бактериальный рост в кишечнике, основными из которых являются соляная кислота желудка, которая ингибирует или разрушает проглоченные микроорганизмы, и очистительный эффект кишечной моторики. Другие важные защитные факторы включают наличие иммуноглобулинов, в частности sIgA, в кишечном секрете, достаточное количество желчных кислот, обладающих бактерицидным эффектом, и интактный илеоцекальный клапан.

Клинические проявления СИБР складываются из местных (кишечных) симптомов, а также системных нарушений, обусловленных транслокацией кишечных бактерий и их токсинов во внутреннюю среду макроорганизма, нарушением процессов всасывания, иммунологическими расстройствами и др. При микробной контаминации двенадцатиперстной кишки (ДПК) в большинстве случаев развиваются дуоденальная гипертензия и дуоденит, клиническими проявлениями которых являются: горечь во рту, чувство быстрого насыщения, тяжесть и/или боли в эпигастрии, появляющиеся или усиливающиеся сразу после еды, часто опоясывающие, обильные воздушные отрыжки и/или срыгивания горького содержимого, тошнота, нередко мучительная, реже рвота желчью. При пальпации определяется болезненность и урчание в проекции ДПК (центр эпигастральной области, а также справа и слева от позвоночника).

Местные симптомы СИБР включают абдоминальную боль, метеоризм, диарею, падение массы тела, наличие при  пальпации болезненности, урчания и шума плеска по ходу петель тонкой кишки. Нередко, преимущественно при транслокации кишечных бактерий за пределы кишки и при развитии реактивного мезаденита, выявляется выраженная болезненность при пальпации в зоне дуоденоеюнального изгиба (слева выше пупка) и по ходу брыжейки тонкой кишки. При морфологическом исследовании слизистой оболочки тонкой кишки при СИБР выявляется характерная микроскопическая картина в виде уплощения ворсинок, структурных повреждений щеточной каймы энтероцитов, нарушений целостности эпителиоцитов и наличия воспалительного инфильтрата в собственной пластинке.

При СИБР отмечается снижение содержания и активности внутрипросветных, в том числе панкреатических и пристеночных ферментов за счет их разрушения бактериями, падения внутрикишечного уровня рН, снижения их концентрации в результате разведения кишечного содержимого, что сопровождается развитием мальдигестии, а при наличии структурных повреждений энтероцитов и мальабсорбции основных ингредиентов пищи. Одним из наиболее частых последствий является формирование дисахаридазной недостаточности вследствие повреждения щеточной каемки энтероцитов. В результате дисахариды расщепляются ферментами бактерий до короткоцепочечных органических кислот, которые повышают осмолярность кишечного содержимого и снижают внутрипросветный уровень рН, что приводит к задержке жидкости в просвете кишки, развитию осмотической диареи, которая уменьшается или купируется после 24- или 48-часового голодания

Наличие большого количества бактерий в проксимальных отделах тонкой кишки приводит к преждевременной бактериальной деконъюгации желчных кислот, с которой связано не только нарушение гидролиза и всасывания жира, но и стимуляция интестинальной секреции воды и электролитов, а также химические повреждения СО кишечника. В результате развивается секреторная диарея, которая не купируется после 24-часового голодания и могут выявляться признаки воспаления и эрозии в слизистой оболочке ДПК и тонкой кишки. Значительно реже, как следствие мальабсорбции жиров, может возникать дефицит жирорастворимых витаминов (витамины А, Д, Е, К). Утилизация бактериями пищевых белков, снижение уровня олигопептидаз с последующим нарушением образования и всасывания аминокислот, а также формирование катаболической энтеропатии в результате повреждения слизистой оболочки кишки лежат в основе мальабсорбции протеинов.

Транслокация кишечных бактерий – частая находка при СИБР. К факторам риска ее развития относятся присутствие условно патогенных микроорганизмов и их токсинов; прием нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, цитостатиков, нарушающих основные механизмы преэпителиальной защиты и снижающих иммунологическое звено защитного барьера; нарушение кровотока (абдоминальная ишемия, портальная гипертензия) и целостности слизистой оболочки кишечника и др.

Основными органами - мишенями, которые вовлекаются в патологический процесс при транслокации кишечных бактерий, являются лимфатические узлы с развитием мезаденитов и наличием лимфангиэктазий слизистой оболочки кишки (например, «симптом манной крупы» в слизистой оболочки ДПК). В патологический процесс может вовлекаться мочевыводящая система с наличием бактериурии, острых и хронических пиелонефритов, мочекаменной болезни; печень и билиарная система с формированием неалкогольного стеатоза и трансформации его в стеатогепатит и даже цирроз печени, а также воспалительных процессов внепеченочного билиарного тракта. Большое значение придается циркуляции  в крови антител к антигенам кишечных бактерий с перекрестной реактивностью с нормальными белками кожи, синовиальных оболочек с развитием комплекса неспецифических и специфических реакций клеточного и гуморального иммунного ответа. В результате развиваются нейродермиты, аллергические дерматозы, псевдоаллергические реакции, реактивные полиартриты, полиартралгии, миалгии, пищевая псевдоаллергия и другие  патологические процессы.

Определенная роль в формировании клиники СИБР отводится развитию полигиповитаминозов и нарушению обмена макро- и микроэлементов. Так, у значительной части пациентов с наличием СИБР выявляется снижение в сыворотке крови уровня витамина В12, обусловленное преждевременным отщеплением его от внутреннего фактора и утилизацией анаэробными кишечными бактериями и высокое содержание фолатов, связанное с повышенным бактериальным синтезом.

Толстокишечный дисбактериоз

Клинические проявления толстокишечного дисбиоза включают: абдоминальную боль (характер боли зависит от типа нарушения моторики: спастическая или гипермоторная, или гипомоторная дискинезия толстой кишки); метеоризм (депозиты газа в печеночном и селезеночном углу толстой кишки, повышение интралюминального давления с развитием локальных болей в  правом и/или в левом подреберье); запоры (спастическая или гипомоторная дискинезия толстой кишки) или диарея (гипермоторная дискинезия толстой кишки); сохранная, часто повышенная масса тела; пальпаторная болезненность и урчание по ходу толстой кишки. При морфологическом исследовании у значительного количества пациентов выявляются признаки хронического воспаления, но степень выраженности которого не достигает для постановки диагноза микроскопического колита.

Транслокация кишечных бактерий при изолированном толстокишечном дисбактериозе встречается преимущественно у пациентов с наличием структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки. При длительном существовании толстокишечного дисбиоза отмечается нарушение обмена витаминов, микро и макроэлементов вследствие снижения синтеза витаминов нормальной кишечной микробиотой, нарушения всасывания и потери микро- и макроэлементов с калом, что сопровождается развитием астеновегетативных расстройств, мышечной слабости, судорог, онемения дистальных частей конечностей, болей в трубчатых костях и др.

Диагностика  кишечного дисбиоза

Для выявления нарушений кишечного микробиома используются микробиологические методы (посевы полостной и пристеночной микробиоты ДПК, тонкой и толстой кишки), водородный дыхательный тест с различными субстратами (глюкоза, лактулоза и др.), определение аэробных и анаэробных бактерий и грибов и их метаболитов в различных биологических средах с использованием газовой хроматографии и масс-спектрометрии, полимеразная цепная реакция для выявления в крови бактериальных ДНК и РНК при транслокации кишечных бактерий. Косвенно о наличии избыточного бактериального роста и транслокации бактерий за пределы кишечной стенки может указывать наличие лимфангиэктазий в 12 перстной кишки (симптом «манной крупы») при эзофагогастродуоденоскопии. Результаты микроскопического исследования кала (копрограмма) также косвенно может указывать на наличие кишечного дисбиоза (таблица 3) Определенная роль в диагностике дисбактериоза отводится положительному терапевтическому эффекту на прием антибиотиков.

Таблица 3 Микроскопия кала.

Терапия  кишечного дисбактериоза При ведении пациентов с наличием дисбактериоза кишечника следует учитывать, что воздействие на этиологический фактор у многих пациентов остается невыполнимой задачей. Большинство предрасполагающих состояний являются трудно обратимыми, а чаще совсем не обратимыми. Поэтому, лечение кишечного дисбиоза должно быть многофакторным и, как правило, длительным, сконцентрированным, в первую очередь, на эрадикацию патогенных или условно патогенных бактерий, нормализацию моторных нарушений кишечника и коррекцию метаболических нарушений, связанных с дисбиотическими нарушениями.

Целью терапии кишечного дисбактериоза является купирование клинических проявлений и связанных с ним метаболических расстройств. Лечебные мероприятия включают: 1) воздействие на этиологические факторы развития; 2) проведение курсов антибактериальной терапии 3) восстановление нормальной моторики кишечника; 4) нутритивная поддержка у пациентов с дефицитом массы тела и гипоповитаминозами. Несмотря на то, что ликвидация факторов риска развития дисбиоза кажется оптимальным направлением в ведении данных пациентов, практически лишь у незначительной части из них это возможно достигнуть. Как правило, указанные выше факторы сохраняются пожизненно, что лежит в основе рецидивирования или персистенции симптомов и метаболических последствий СИБР.

Основные направления терапевтического воздействия на кишечный микробиом включают использование диет, пробиотиков, пребиотиков, метабиотиков (продуктов жизнедеятельности нормальной кишечной микрофлоры) и, по показаниям, антибактериальных средств (кишечных антисептиков). Ведущая роль в терапии СИБР отводится антибиотикам, назначение которых преследует цель не стерилизации тонкой кишки, а модификации состава тонкокишечных бактерий максимально приблизив его к норме. Антибактериальная терапия должна быть направлена на удаление грам-негативных и анаэробных бактерий. Показаниями для проведения деконтаминации кишечника являются: а) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, б) транслокация кишечных бактерий за пределы кишки, в) воспалительные процессы в кишечнике, г) выявление условно-патогенной флоры в кишечнике, д) отсутствие эффекта от лечения без проведения деконтаминации кишечника. Подход к назначению антибактериальных средств в основном эмпирический и в то же время необходимо учитывать, что при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке и при транслокации бактерий за пределы кишечника приоритетными являются всасывающиеся, а при нарушении микрофлоры толстой кишки и сочетанных расстройствах – невсасывающиеся препараты. Из всасывающихся препаратов лекарственными средствами первого выбора являются фторхинолоны (ципрофлоксацин 500мг 2 раза в день), метронидазол 250 мг 3 раза в день, амоксициллин + клавулоновая кислота 625 мг 2 раза в день, фуразолидон 100 мг 3 раза в день и др., из невсасывающихся – рифаксимин (Альфа Нормикс) 200 мг 3 – 4 раза в день, нифуроксазид (адисорд) 200мг  3-4 раза в день.Продолжительность приема кишечных антисептиков составляет 7 10 дней. Характеристика антибактериальных средств, используемых в терапии кишечного дисбактериоза, представлен в таблице 2.

Таблица 2. Антибактериальные препараты, используемые в терапии дисбактериоза кишечника

Препараты,

суточные дозы per os

Показания для назначения

СИБР

Дисбиоз толстой кишки

При транслокации бактерий

 

 

 

 

Фуразолидон 0,1 г 3 р/день

Нифуроксазид (адисорд) 0,2 г 3 – 4 р/день

+

+

+

+

+

-

Ципрофлоксацин 500 мг 2 р/день

+

+

+

 Амоксициллин с клавулоновой кислотой 625 мг 2 р/день

+

-

+

Рифаксимин 200- 400 мг 2–4 р/день

+

 

+

 

-

-

Метронидазол 250мг 4 р/день или 500 мг 2 р/день

+

+

+

Интетрикс 1 капс 4 р/день

+

+

-

Кларитромицин 250 -500 мг 2 раза в день

+

-

+

Доксициклин 01 г 1 - 2 р/день

+

-

+

Примечание + препарат используется, - препарат не используется

Продолжительность курса антибактериальной терапии составляет 7 – 10 дней. Повторные курсы терапии проводятся при рецидивировании симптомов СИБР со сменой препаратов в очередном курсе.

Следует отдельно остановиться на невсасывающемся препарате Адисорд (нифуроксазид), производитель ЗАО «Канонфармапродакшн», Россия.

Адисорд (нифуроксазид) - кишечный антисептик, является производным 5-нитрофурана. Как и другие нитрофураны, нифуроксазид блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов в в клетках микроорганизмов. При применении в терапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, в высоких дозах — бактерицидное. Высоко активен в отношении Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Salmonella spp, Shigella spp; Clostridium perfringens, Vibriocholerae, патогенных Vibrions и Vibrioparahaemolytique, Staphylococcus spp. Резистентны к нифуроксазиду: Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp.При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции. Важно отметить, что в терапевтических дозах препарат практически не нарушает равновесие симбиотической бактериальной флоры кишечника; и не вызывает развития резистентности бактериальных штаммов. После перорального приема нифуроксазид практически не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, 99 % принятой дозы остается в кишечнике, оказывая  антимикробное действие и выводится с калом. Благодаря таким фармакокинетическим особенностям Адисорд оказывает исключительно энтеральное действие и не обладает системной антибактериальной активностью.

Важным преимуществом препарата является отсутствие в нем лактозы, что позволяет использовать его у пациентов с лактазной недостаточностью.  Нифуроксазид хорошо переносится, побочные эффекты практически не наблюдались. Препарат разрешен к применению с 3 лет. Назначается у взрослых по 200 мг  3-4 раза в день на 5 -7 дней.

Что касается пробиотиков и пребиотиков, то назначение их при толстокишечном дисбиозе является, несомненно, обоснованным, в тоже время при СИБР – спорным. Вероятнее всего любое увеличение бактериальной нагрузки в тонкой кишке является нежелательным у пациентов с наличием факторов риска развития, не говоря о больных с уже имеющимся СИБР. Проведенные исследования эффективности терапии пробиотиками при СИРБ не выявили положительных как ближайших, так и отдаленных результатов. Одновременно с антибактериальной терапией необходимо парентеральное введение витаминов для коррекции их дефицита, а также проведение лечебных мероприятий, для купирования электролитных нарушений.

В терапии кишечного дисбиоза важная роль принадлежит восстановлению моторной функции кишечника, нарушение которой является патогенетическим фактором абдоминального болевого синдрома и нарушений стула. Для купирования абдоминальной боли, обусловленной спастической дискинезией препаратами выбора являются спазмолитики. К ним относятся препараты, действующие на различные рецепторы гладкомышечной клетки.

Спазмолитики

Антихолинергические средства блокируют мускариновые рецепторы на постсинаптических мембранах органов-мишеней, в результате чего происходит блокада кальциевых каналов и прекращается проникновение

ионов кальция в цитоплазму гладкомышечных клеток и, как следствие, снимается мышечный спазм. В качестве спазмолитиков используются как неселективные М-холиноблокаторы (препараты красавки, метацин, платифиллин и др.), так и селективные (гиосцина бутилбромид). Однако при приеме неселективных препаратов данной группы может наблюдаться достаточно широкий спектр побочных эффектов: сухость во рту, задержка мочеиспускания, нарушения зрения, повышение внутриглазного давления, тахикардия, запоры, сонливость. Сочетание довольно низкой эффективности с широким спектром побочных действий ограничивает применение препаратов этой группы.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, к которым  относится пинаверия бромид,  блокирующий  α1 субъединицы кальциевого канала L-типа, локализованной преимущественно в клетках толстой кишки. Препарат не всасывается и назначается при наличии спастической дискинезии толстой кишки по 100 мг  2 раза в сутки с переходом на   поддерживающую терапию по 50 мг  2 раза в сутки. Курс лечения 2- 4 недели.

Миотропные спазмолитики, механизм действия которых заключается в ингибировании фосфодиэстеразы, или в активации аденилатциклазы, или в блокаде аденозиновых рецепторов, что приводит к снижению тонуса и двигательной активности гладкой мускулатуры, включают дротаверин, бенциклан (галидор), альверина цитрат и др. Основные их недостатки: существенные различия в эффективности терапии, наличие нежелательных эффектов, обусловленных воздействием на гладкую мускулатуру сосудов, мочевыделительной системы и всех отделов пищеварительного тракта, наличие значительного количества побочных эффектов, связанных с системным действием.

Особое значение в коррекции моторных нарушений кишечника принадлежит  мебеверину. Экспериментальные исследования показали, что препарат обладает двумя эффектами. Первый из них сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, что нарушает процессы поступление натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и прекращает вход кальция в клетку через медленные каналы. В результате снижаются процессы фосфорилирования миозина, и быстро снимается спазм мышечного волокна (антиспастический эффект). Второй эффект обусловлен снижением пополнения внутриклеточных кальциевых депо, что приводит лишь к кратковременному выходу ионов калия из клетки и ее гиперполяризации, предупреждающей развитие гипотонии мышечного волокна после купирования спазма. Этот эффект мебеверина выгодно отличает его от действия других миотропных спазмолитиков, вызывающих длительную гипотонию. Мебеверин  практически не всасывается и является селективным спазмолитиком, оказывающим выраженное спазмолитическое действие на кишку и сфинктер Одди. Мебеверин является препаратом выбора для курсового лечения пациентов с гипермоторной и спастической дискинезией кишечника, а так же с функциональными нарушениями сфинктера Одди. В настоящее время в России в распоряжении врачей имеется доступное лекарственное средство на основе мебеверина - препарат Спарекс (производство отечественной компании ОАО «Канонфармапродакшн»). Капсулы Спарекс® пролонгированного действия содержат полимерную матрицу, в которой равномерно распределено лекарственное вещество. После приема капсулы на поверхности матрицы образуется гелевый слой, который регулирует высвобождение мебеверина с заданной скоростью. Спазмолитический эффект наступает через 15 минут и сохраняется на протяжении 12 часов, за счет матричного высвобождения  лекарственного вещества. Спарекс нормализует моторику кишечника - обладает эукинетическим действием. При этом гипотония гладкой мускулатуры не развивается даже при длительном приеме препарата. Препарат  отличает хорошая переносимость без системных побочных эффектов, удобный прием – по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день утром и вечером, до еды. Продолжительность лечения 4 - 8 недель.

Прокинетики.

Для стимуляции перистальтики ЖКТ используются препараты, непосредственно или опосредованно усиливающие действие парасимпатиче-

ской нервной системы: агонисты парасимпатических и дофаминовых рецепторов, агонисты 5HT4- и антагонисты 5HT3- серотониновых рецепторов. К препаратам, разрешенным для использования в России в настоящее время, относятся метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид. Основными физиологическими эффектами перечисленных прокинетиков являютсяповышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, повышение эвакуаторной функции желудка, повышение антродуоденальной координации, повышение пропульсивной перистальтики двенадцатиперстной кишки. Кроме того, при применении прокинетиков восстанавливается координация взаимоотношений «желудок – двенадцатиперстная кишка», выравнивается градиент давления «двенадцатиперстная кишка – желудок» и «двенадцатиперстная кишка – желчные протоки», что способствует также и улучшению оттока желчи. Наиболее эффективным и безопасным препаратом из группы прокинетиков является итоприда гидрохлорид. Преимуществом препарата является наличие двойного механизма действия: он обеспечивает блокаду допаминовых рецепторов,что увеличивает активность аденилатциклазы в гладкомышечных клетках пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, а также блокаду холинэстеразы, благодаря которой увеличивается продолжительность действия ацетилхолина в гладких мышцах этих органов. Двойной механизм действия  итоприда гидрохлорида обеспечивает выраженный прокинетический эффект на верхний отдел ЖКТ, ускоряет транзит химуса по желудку и двенадцатиперстной кишке, купирует тошнотуи рвоту. Назначается по 50 мг за 30 минут до еды 3 раза в сутки в течение 4 недель и более.  Препараты метоклопрамид и домперидон рекомендованы в настоящеевремя только в качестве симптоматической терапии тошноты и рвоты и ограничены для применения в курсовом лечении до 7 дней в дозе 10 мг 3 раза в день в связи с наличием побочных эффектов (развитие желудочковых аритмий и внезапной смерти).

Для купирования сочетанных моторных нарушений используется тримебутин.Тримебутинявляется агонистом периферических μ, δ, κ опиоидных рецепторов, расположенных на интерстициальныхклетках Каяла, гладкомышечных клетках и ганглиях ЭНС, и в зависимости от

исходной функциональной активности миоцитов оказывает спазмолити-

ческое или прокинетическое действие на органы ЖКТ. Используется курсовое назначение Тримебутина по 200 мг 3 раза в день за 30 мин. до еды в течение30 и более дней.

С практических позиций наиболее целесообразной является представленная ниже тактика ведения пациентов с СИБР

1. Лечение состояний, являющихся факторами риска развития СИБР

2. Антибактериальная терапия.  При наличии транслокации кишечных бактерий препаратами выбора являются ципрофлоксацин (эффективен преимущественно в отношении аэробов) 500 мг 2 раза в день или ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день + метронидазол (эффективен преимущественно в отношении анаэробов) 500 мг 2 раза в день, или  норфлоксацин (эффективен преимущественно в отношении аэробов) 400 мг 2 раза в день, или амоксициллин с клавулоновой кислотой (эффективен в отношении аэробов и анаэробов) 625 мг 2 раза в день в течение 7 – 10 дней, или доксициклин (эффективен преимущественно в отношении аеробов) 100 мг 2 раза в день, принимаются 7 - 10 дней. У значительной части больных целесообразно провести второй курс терапии невсасывающимся кишечным антисептиком (например, адисорд 200 мг 4 раза в день 5 дней).

При отсутствии признаков транслокации кишечных бактерий предпочтение отдается невсасывающимся препаратам - адисорд (нифуроксазид) 200 мг 4 раза в день 5 дней или рифаксимин 800 мг/день в 2 – 4 приема 6 дней. Антибиотикотерапия может проводиться ежеквартально и даже ежемесячно, то есть по мере необходимости (при рецидиве симптомов СИБР), но со сменой препаратов в очередных курсах.

3. После окончания антибактериальной терапии  пациентам с наличием толстокишечного дисбактериоза целесообразно назначить пробиотики, в состав которых входит анаэробная микрофлора (бифидумбактерин форте, пробифор и др.) в стандартных дозах, чтобы не спровоцировать ятрогенный СИБР.

4. Нутритивная поддержка включает использование различных модификаций диет, но главное, с исключением лактозосодержащих продуктов, ограничением пищевого жира и заменой его среднецепочечными жирными кислотами. Допускается использование панкреатических ферментов, однако следует учитывать их низкую эффективность при наличии СИБР. Всем пациентам с симптомами СИБР показано внутримышечное введение витамина В12 по 1000 мкг ежедневно в течение 5 -7 дней, даже без исследования его содержания в крови, в дальнейшем при невозможности ликвидировать этиологический фактор СИБР – 1000 мкг ежемесячно. Коррекция дефицита других витаминов и микроэлементов проводится при наличии клинико-лабораторных признаков их нарушений.

4. Средства для купирования болевого абдоминального синдрома, обусловленного моторными расстройствами (спазмолитики, прокинетики).

Таким образом, лечение дисбактериоза кишечника должно быть многофакторным и, как правило, длительным, сконцентрированным, в первую очередь, на восстановлении нормального состава кишечных бактерий, нормализации моторики кишечника и коррекции проявлений мальнутриции.

Литература

1. Агафонова Н.А., Попова Е.В., Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Яковенко А.В., Прянишникова А.С.Роль кишечной микрофлоры в формировании синдрома раздраженного кищечника (СРК) и СРК-подобных нарушений. Вопросы терапии. Фарматека. 2012, №2, том. 235 стр. 18-23.

2. Ардатская М.Д., Бельмер СВ., Добрица В.П. и соавт. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Эксперим. и клин гастроэнтерол. 2015; 5: 13 – 50

3. ЯковенкоЭ.П., Агафонова Н.А., Яковенко А. В. и соавт. Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике - клиническое значение и вопросы терапии. Consilium medicum, 2006, Экстравыпуск, с. 3-8

4. ЯковенкоЭ.П., Гиоева И.З., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Иванов А.Н. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, патофизиология и вопросы терапии. Лечащий врач 2015, № 9.,С.100-104.

5. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Иванов А.Н., Яковенко А.В. Эффективность препарата Спарекс в коррекции моторных нарушений кишечника. Медицинский совет 2016, N4, С.110-115.

6. Almeida J, Galhenage S, Yu J et al. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease World J Gastroenterol 2006; 12(10): 1493-1502

7. Arumugam M, Raеs J, Pеllеtiеr Е, еt al. Еntеrotypеs of thе human gut miсrobiome. Nаturе 2011;4 7З: 174-80

8. Gregg CR: Enteric bacterial flora and small bowel bacterial overgrowth syndrome. In Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Edited by Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Philadelphia: WB Saunders; 2002: 1783-1793.

9.  Hauser S.C. Mayo clinic gastroenterology and hepatology board review. – New York: Oxford university press, 2011

10. Rose S. Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology. - Madison: Fence Greek Publishing LLC, 1998

11.  Gregg CR: Enteric bacterial flora and bacterial overgrowth syndrome. Semin Gastrointest Dis 2002, 13:200-209.].

12. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Elsevie; 2005.

13. Young V.B. The intestinal microbiota in health and disease. Сиr. Opin Gastroenterol 2012; 28: 63-9.


Возврат к списку