Диарея: правильный алгоритм действий врача Информация для специалистов | Адисорд®
Е.А.Белоусова, Н.В. Никитина (МОНИКИ)
Источник: "Медицинский совет" Научно-практический журнал для врачей
Диарея-один из наиболее частых синдромов, с которыми сталкивается врач общей практики, терапевт и гастроэнтеролог. Причины развития диарейного синдрома многообразны и необязательно связаны с патологией пищеварительной системы. При заболеваниях тонкой и толстой кишки, как острых, так и хронических, диарея является почти обязательным симптомом, но часто сопровождает и другие болезни органов пищеварения (табл. 1) (1-3.). Кроме того, диарея может являться следствием целого ряда других заболеваний или токсических влияний или быть ятрогенной (3-6,11). В таблице 1 приведены основные причины развития диарейного синдрома при разных заболеваниях. Для успешного лечения диареи необходимы, как минимум, три условия: установление причины диареи, понимание патофизиологического механизма ее развития и знание механизмов действия назначаемых лекарственных средств. К сожалению, клиническая практика показывает, что лечение при диарее обычно назначается симптоматически, исходя из факта ее существования, без учета патофизиологических механизмов, а антидиарейные препараты используются без учета их точек приложения. Такое лечение в лучшем случае неэффективно, в худшем- может нанести вред больному. Незнание возможных причин и механизмов развития диарея приводит к диагностическим ошибкам, и, соответственно, к тяжелым осложнениям не диагностированного вовремя заболевания.
В задачу настоящей статьи не входит рассмотрение вопросов постановки диагноза и дифференциального диагноза при различных видах диареи.
Цель работы: сформулировать общие подходы к оценке механизмов развития диареи и к принципaм оптимaльного выборa aнтидиaрейных средств.
Понимание этих вопросов позволит практическому врачу определить правильный алгоритм действий в каждом конкретном случае.
Причины диареи Таблица 1
Определение
В определении понятия «диарея» имеются существенные разночтения, связанные с тем, какой именно критерий должен лежать в основе этого понятия: частота стула или суточный объем стула. Чаще всего и врачи и больные определяют диарею как «частый жидкий стул». По ряду мнений, диарей следует считать учащенные дефекации с частотой жидких испражнений более 3 раз в сутки, однако такая формулировка представляется недостаточно информативной, т.к. учитывает только клинические характеристики: частоту и консистенцию стула, но это приемлемо, главным образом, для хронических функциональных диарей (СРК) (1,5-7). Временной интервал используется для характеристики острой или хронической диареи: менее 12 недель-острая, более 12 недель-хроническая. В некоторых источниках хронической считается диарея длительностью не менее 6 мес. С точки зрения физиологии диарей считают водянистый, жидкий или кашицеобразный, обязательно каловый стул, суточный объем (вес) которого превышает физиологическую норму- 200 г (мл) (2,3,6,8,11) . В этом определении ведущей характеристикой диареи является суточный объем каловых масс, а частота стула является вторичной характеристикой, т.к. вполне понятно, что объемный стул должен быть многократным. Нам представляется, что диарейный синдром должен оцениваться и с клинических и с физиологических позиций. Такой подход к пониманию диареи универсален, т.к. позволяет разобраться в механизмах диареи любого генеза. Так, например, вариант СРК с жидким стулом частотой 3 раза в сутки расценивается как диарея, но при этом суточный объем каловых масс едва достигает 200 г, т.е., говоря физиологическим языком, диарея отсутствует. Аналогично, срочные позывы на дефекацию (urgency) с выделением небольшого количества кала с обильной слизью (при СРК, при анальной недостаточности) или тенезмы с выделением крови и воспалительного экссудата, но без каловых масс («ректальный плевок») при воспалительных заболеваниях кишечника могут быть многократны, но диареей фактически не являются, т.к. суточный объем стула весьма мал и стул не носит калового характера. В то же время, больной и врач могут определить это состояние как «частый жидкий стул», т.е. диарею, что приведет к неправильной трактовке симптома, ошибочному диагнозу и неправильному лечению. При профузной диарее любого происхождения частота стула значения не имеет, важен только суточный объем, т.к. именно это определяет тяжесть заболевания, обезвоживание и\или развитие синдрома мальабсорбции. Приведенные примеры являются иллюстрацией того, что при характеристике диарейного синдрома должны учитываться все признаки: объем, частота, консистенция, каловый характер стула и наличие примесей. Только в этом случае можно правильно ориентироваться в диагностическом поиске и оценить механизмы развития диареи, что необходимо для адекватного лечения. В свете сказанного, нам представляется наиболее удачным достаточно давнее определение A. Tompson, квалифицирующее диарею как жидкий каловый стул объемом более 200 мл, частотой более 3 раз в сутки, который может сопровождаться экстренными позывами или анальным недержанием (9 ).
В более поздней литературе приводится тоже самое определение с небольшими вариациями (2,4-6)
Патофизиология диареи
Принято выделять четыре патофизиологичеких типа диареи: секреторную, осмотическую, моторную и экссудативную (2,4-6,10,11).
Секреторная диарея - обусловлена прямой стимуляцией секреции (цАМФ-зависимой) воды и электролитов в просвет тонкой и/ или толстой кишки при действии секреторных агентов (2,3). Такими агентами могут быть бактериальные токсины (холерный, сальмонелезный, термостабильный токсин кишечной палочки, шигелл, стафилококка и др.), энтеровирусы. Практически все острые инфекционные диареи являются секреторными. Классическим примером острой секреторной диареи является холера. К этой же категории можно отнести так называемую «диарею путешественников», которая характеризуется персистирующей (более 14 дней) водной диареей средней тяжести. Персистирующая диарея путешественников встречается приблизительно у 3% людей, посещающих развивающиеся страны, особенно эндемичные в отношении не типичных для острых кишечных инфекций возбудителей, таких как Schistosoma mansoni или haematobium, Giardia, Cryptosporidium, другие кишечные паразиты (12).
В последние годы выросла частота инфекции, обусловленной новыми высоковирулентными штаммами Clostridium difficile (CD): риботип NAP1/BI/027 и риботип ПЦР078, которые стали причиной повышения заболеваемости и смертности от CD-инфекции, как в популяции, так и в замкнутых коллективах. Если ранее CD-инфекцию связывали только с приемом антибиотиков, то с появлением новых штаммов появилось новое понятие «Community-associated CD-инфекция», включая и диарею путешественников, вызванную этим микроорганизмом (13,14). Инфекция CD является одной из частых причин массовой внутрибольничной заболеваемости с тяжелой диарей (15-18). По нашим данным частота CD-инфекции в гастроэнтерологическом стационаре достигает 40% (19).
Часто диарея развивается на фоне приема антибиотиков. Механизмы развития такой диареи включают много компонентов, но ведущим является секреторный. Антибиотико-ассоцированная диарея (ААД) может быть обусловлена CD, но в ее развитии могут принимать участие и другие микроорганизмы (Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Salmonela spp., Candida spp.).
Псевдомембранозный колит (ПМК) в 100% случаев обусловлен CD. Угнетение антибиотиками облигатной интестинальной микрофлоры приводит к размножению условно-патогенных микроорганизмов, продуцирующих цитотоксины или энтеротоксины, которые стимулируют секрецию воды и электролитов, повреждают кишечный эпителий и снижают активность мембранных ферментов в тонкой кишке. При ААД диарея в большей степени секреторная, при ПМК ведущими являются секреторный и воспалительный (экссудативный) компоненты. Дополнительно и в том и в другом случае присоединяется осмотический компонент.
Секреторная водная диарея возникает при гормонально-активных опухолях ( ВИП-ома, карциноид, гастринома, медуллярная карцинома щитовидной железы). Эти опухоли синтезируют интестинальные пептиды и биоамины (вазоактивный интестинальный пептид-ВИП, гастрин, серотонин, простагландины), которые являются мощными стимуляторами кишечной секреции. Так, например, ВИП-ома (синдром Вернера-Моррисона), опухоль, синтезирующая вазоактивный кишечный пептид (ВИП) имеет еще одно название-пакреатическая холера, отражающее клиническую картину (профузная холероподобная диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия). Таким же действие обладают стимулирующие секреторные слабительные- производные сены и дифенилметана (бисакодил, пикосульфат натрия), касторовое масло, соли желчных кислот.
При секреторной диарее не только увеличивается кишечная секреция, но и уменьшается всасывание жидкости и электролитов. Характер стула- водянистый, многократный, большого объема -1000-3000 мл и более. Как правило, быстро развивается обезвоживание и дефицит основных электролитов, прежде всего, калия.
К секреторной диарее можно отнести и случаи, обусловленные нарушением всасывания воды и электролитов в кишечнике вследствие повреждения и нарушения структуры всасывающей поверхности. Например, воспалительные заболевания кишечника с большой поверхностью воспаления, микроскопический колит, нарушение структуры поверхности всасывания при амилоидозе, висцеральной форме системной склеродермии, диабетической энтеропатии. Хотя в этих случаях нет механизма активной секреции, но большое количество жидкого кишечного содержимого с высокой концентрацией ионов дает тот же эффект-профузную водянистую диарею (4,6).
Осмотическая диарея обусловлена:
• нарушением полостного или мембранного пищеварения и накоплением в просвете кишки осмотически активных нутриентов (атрофический гастрит со снижением секреции, резекция желудка, демпинг-синдром, панкреатит с экскреторной недостаточностью, ферментопатии (лактазная, дисахаридазная недостаточность), целиакия, билиарная недостаточность и др.)
• злоупотребление осмотическими слабительными (солевые слабительные, ксилит, сорбит, маннит, реже лактулоза)
•прием других лекарственных препаратов, содержащих ионы (магний-содержащие антациды, препараты лития и др.)
В англоязычной литературе осмотическую диарею со стеатореей и развитием мальабсорбции вследствие нарушений переваривания ( экскретоная недостаточность поджелудочной железы, целиакия) часто называют жирной диареей (fatty diarrhea) (20,21).
Повышение осмолярности кишечного содержимого вызывает выход воды в полость кишки по осмотическому градиенту и увеличение массы жидкого химуса.
Характер стула: жидкий или кашицеобразный, суточный объем 300-600 мл, редко больше, частота 2-4 раза, в большинстве случаев прослеживается связь с приемом пищи. Интенсивность диареи зависит от степени осмолярности кишечного содержимого, т.е. от концентрации осмотически активных веществ в просвете кишки. Наибольшей осмолярностью обладают моно- и ди-сахара и ионы, наименьшей-белки. В отличие от секреторной диареи, при осмотической нет электролитных потерь, но при длительном течении и высокой осмолярности химуса может развиться обезвоживание.
Моторная диарея может быть двух видов. Чаще всего она связана с усилением обоих компонентов кишечной моторики- пропульсивной активности, вызывающей ускорение транзита и диарею, и тонического компонента с развитием спазма вследствие усиления стимулирующих моторику регуляторных влияний (серотонин, мотилин, холецистокинин). Возможна связь со стрессом. Такой вариант моторной диареи типичен для СРК, функциональной диареи.
Характер стула: не обильный, полуоформленный, небольшими порциями, объем не более 200 мл. Именно поэтому больные СРК не теряют в весе и соматически сохранны.
Как дополнительный компонент моторная диарея может присутствовать при диареях другого механизма, например, после резекции желудка, демпинг синдроме, синдроме короткой кишки вследствие стимуляции рецепторов кишечной стенки большим объемом непереваренных каловых масс и стимклирующими агентами (серотонин, мотилин).
Другой вариант моторной диареи-гипотонический со снижением тонуса кишечной стенки, встречается гораздо реже. Это характерно, например, для диабетической энтеропатии. Энтеропатия-это, по сути дела, одно из проявлений нейропатии, свойственной диабету (3,4,10). При этом происходит холинэргическая денервация тонкой и толстой кишки, нарушающая тонический и пропульсивный компоненты моторики. В то же время, α-адренергическая денервация вызывает нарушение всасывания и избыточную секрецию воды и электролитов в просвет кишки, т.е. присоединяется секреторный компонент диареи (4). Именно смешанные механизмы делают диарею при диабетической энтеропатии рефрактерной к лечению. Ослабление кишечной моторики сопровождают диарею при таких заболеваниях, как системная склеродермия с висцеральными проявлениями, амилоидоз, поскольку формирование соединительной ткани или амилоида нарушают структуру подслизистого и межмышечного энтеральных нервных сплетений. Все три указанных вида диареи имеют смешанный механизм развития: моторный и секреторный вследствие нарушения всасывания по всей длине кишечника.
Экссудативная диарея (воспалительная) возникает при воспалении и изъязвлении слизистой оболочки толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона, псевдомембранозный колит, ишемический колит, дивертикулит, инвазивные инфекции, туберкулез). В клинической картине преобладают тенезмы с выделением в просвет крови, слизи, гноя, белкового экссудата («ректальный плевок»). Если к доминирующему экссудативному компоненту диареи не присоединяется секреторный, то стул жидкий, многократный, скудный, объем в пределах суточной нормы, с небольшим количеством каловых масс или без них.
Ятрогенная и лекарственная диарея
Частой причиной развития диареи являются разного рода хирургические вмешательства или длительный прием лекарственных препаратов (4,11,21).. Причем, механизмы развития этих диарей совершенно различны и подходы к их лечению строго индивидуальны. Например, у 5-10% пациентов, перенесших холецистэктомию развивается секреторная диарея вследствие зияния сфинктера Одди и непрерывного истечения желчи. Желчные кислоты и их соли являются мощными стимуляторами кишечной секреции. Такие больные, как правило, отвечают на лечение холестиамином, связывающим желчные кислоты. Ятрогенной следует считать диарею при синдроме короткой кишки, при повреждении вагуса во время операций на желудке (4). В таблице 3 суммированы препараты, вызывающие диарею.
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР)- это колонизация проксимальных отделов тонкой кишки условнопатогенными микроорганизмами свыше 104 м.к. (КОЕ) / мл. Патологическая колонизация тонкой кишки возникает при поступлении микроорганизмом из верхних отделов ЖКТ или верхних дыхательных путей, при ретроградной транслокации бактерий из толстой кишки или при размножении условнопатогенных микрорганизмов непосредственно в тонкой кишке при снижении ее защитных барьеров и нарушении переваривания и всасывания (22-24). Развитие СИБР обусловлено как эндогенными, так и экзогенными факторами, приводящими к нарушению колонизационной резистентности тонкой кишки. Эндогенными причинами СИБР могут быть практически любые заболевания ЖКТ, экзогенными –факторы внешней среды, лекарственные препараты, например ингибиторы протонной помпы или антибиотики. Механизмы диареи при СИБР складывается из нескольких компонентов (3,24):
• Прямое повреждающее действие микробных токсинов на структуру и активность мебранных ферментов, что приводит в нарушению мембранного гидролиза нутриентов и осмотической диарее
• Стимуляция микробными токсинами секреции воды и электролитов энтероцитами, увеличение секреции, снижение абсорбции и развитие секреторной диареи
• Преждевременная деконъюгация желчных кислот в тонкой кишке, что приводит в нарушению эмульгирования жиров, снижению переваривающего действия панкреатической липазы на триглицериды, стеаторее и осмотической диарее
Характеристика антидиарейных средств и принципы лечения диареи
Антидиарейными можно назвать все средства, способствующие прекращению диареи, однако они имеют разные механизмы действия и рекомендуются при разных вариантах диарейного синдрома. Соответственно, правильный выбор антидиарейного средства зависит не только от правильного диагноза, но и от понимания механизмов диареи при конкретном заболевании и механизмов действия лекарственных препаратов.
Антидиарейные средства можно разделить на три основных группы: симптоматические, патогенетические и этиотропные. Симптоматические средства купируют или уменьшают симптомы диареи (частоту стула, срочные позывы или недержание), но не влияют на причину возникновения диареи, т.е. симптомы возобновятся, как только прием этих средств будет прекращен (4,20,25). К симптоматическим относятся ингибиторы кишечной моторики и ингибиторы кишечной секреции, пероральные регидратанты, сорбенты и вяжущие средства. Ингибиторы моторики способствую замедлению кишечного транзита и увеличению времени контакта кишечного содержимого со слизистой оболочкой. Ингибиторы секреции уменьшают объем поступающей в кишечник жидкости и электролитов. Ингибиторы кишечной моторики и секреции включают препараты разных групп. Поскольку мышечный тонус и пропульсивная активность кишечника находится под холинергическим контролем, то холинолитики хорошо ингибируют моторику и вызывают мышечную релаксацию, но их прием ограничен короткими курсами из-за побочных эффектов. Лоперамид- препарат с антидиарейным действием, относится к группе синтетических μ-опиатных агонистов периферического действия. Его антидиарейный эффект обусловлен в основном ингибированием моторного компонента диареи, но частично блокируется и кишечная секреции (3,25). Препарат может быть с успехом использован при моторной диарее с усилением перистальтики (при СРК и функциональной диарее), но не будет эффективен при диабетической энтеропатии, склеродермии, амилоидозе. Как и другие ингибиторы моторики, лоперамид противопоказан при инфекционной диарее, т.к задержка инфекционного агента в организме продлевает диарею и усиливает интоксикацию. При язвенном колите лопермид и холинолитики не рекомендуются из-за блокирующего действия на тонус кишечной стенки и опасности развития токсической дилатации, при болезни Крона их назначение допустимо, но мало эффективно.
В последнее время накопилась масса данных, свидетельствующих о роли нарушения кишечной микрофлоры в формировании симптомов СРК. Деятельность микроорганизмов, населяющих кишечник, приводит к увеличению объема каловых масс, газообразованию, снижению порога чувствительности миоцитов, стимуляции выработки холецистокинина и др. Это оказывает негативное влияние на работу кишечника, особенно, на его моторику (Salonen Microbiology 2010; Serra NeurogastroeneteolMotil 2010; Tana NeurogastroeneteolMotil 2010 . Hentges D.J. Humanintestinal microflora in helth and disease.// New York: Academic Press,1983)
Именно поэтому в последних Римских критериях IV для лечения симптомов СРК впервые рекомендованы антибактериальные препараты. Так, для стартового лечения СРК-Д применяются невсасывающиеся антимикробные препараты, такие как нифуроксазиды. Их преимуществами по сравнению с системными антибиотиками являются: возможность непосредственного воздействия на бактериальный агент при низком риске развития резистентности штаммов; практически полное отсутствие негативного влияния на нормальную микрофлору; незначительная частота развития системных побочных реакций; отсутствие лекарственного взаимодействия, так как они не оказывают влияния
на ферменты системы цитохрома Р450.
Для лечения моторной диареи при СРК также предложены препараты других групп: антагонисты серотониновых рецепторов 3-го типа (5-НТ3)- алосетрон, цилансетрон. Алосетрон применяется в США и Европе для лечения тяжелого СРК с диареей у женщин при рефрактерности к другим видам лечения, в РФ не зарегистрирован. Цилансетрон показал высокую эффективность в отношении висцеральной гипералгезии и диареи при СРК-Д в базовых клинических испытаниях, но в связи с побочными эффектами находится сейчас в стадии дополнительных исследований.
Элюксадолин -агонист μ- и κ- опиатных рецепторов и антагонист δ-опиатных рецепторов. В РФ не зарегистрирован.
Синтетический аналог соматостатина октреотид обладают одновременно и моторной и секреторной ингибирующей активностью. Соматостатин и его аналоги уникальны и универсальны по своей способности подавлять синтез регуляторных пептидов, стимулирующих как моторику, так и кишечную секрецию (ВИП, гастрин, серотонин, мотилин, холецистокинин, простагландины и др). Кроме того, октреотид улучшает всасывание воды и электролитов в кишечнике. Благодаря разностороннему действию препараты соматостатина можно считать патогенетическим средством лечения секреторных гормональных диарей и симптоматическим средством для купирования секреторной, моторной и осмотической диареи, особенно при диарее, имеющей смешанные механизмы развития или рефрактерной к другим видам лечения (демпинг-синдром, диабетическая энтеропатия, диарея при СПИД (4).
Кортикостероиды, не являясь антидиарейными средствами, могут, тем не менее, в небольших дозах стимулировать абсорбцию элетролитов и опосредованно, воды, за счет блокирования кишечной Na+-Ka+-АТФазы. Преднизолон в дозе 15-20 мг может применяться при синдроме мальабсорбции разного генеза для улучшения всасывания (25).
Клонидин (клофелин)- альфа-адренергический агонист, оказывает антидиарейное действие при снижении адренергической иннервации, в частности, в ряде случаев, эффективен при диабетической энтеропатии. Кроме того, препарат стимулирует абсорбцию натрия и хлоридов и блокирует секрецию ионов хлора, т.е. может быть использован при секреторных диареях как симптоматическое средство. При этом его гипотензивный эффект выражен незначительно ( 4,25 ).
Рацекадотрил- ингибитор энкефалиназ, препарат антисекреторного действия. Препарат снижает избыточную секрецию воды и электролитов в тонкой кишке, вызванную микробными агентами или воспалением. Энкефалиназа-это фермент, расшепляющий энкефалины. Ингибируя энкефалиназу рацекадотрил пролонгирует антисекреторное действие энкефалинов. При приеме внутрь препарат не оказывает действия на центральную нервную систему, его активность ограничена слизистой тонкого кишечника.
Он также не влияет на базальную секрецию и перистальтику кишечника. Рацекадотрил-является дополнительным средством для лечения острой диареи у взрослых и детей старше 3 месяцев в комплексе с оральной регидратацией и рутинным применением антибиотиков, если стандартные меры недостаточно эффективны. Препарат зарегистрирован в ряде стран Европы, в том числе в Великобритании, Швеции, Франции, в странах Южной Америки и Юго-Восточной Азии, Китае. В РФ рацекадотрил зарегистрирован как фармацевтическая субстанция в 2015 г. Лекарственных препаратов на его основе, зарегистрированных в России, пока нет.
Активная пероральная регидратация солевыми растворами (регидрон) является обязательным компонентом лечения при всех видах секреторной диареи, т.к. не только компенсирует водно-электролитный дисбаланс, но и уменьшает секрецию и улучшает всасывание.
Вяжущие средства и сорбенты представляют большую разнородную группу (таблица 4) с общим механизмом действия-способностью сорбировать жидкость, токсины и газ в кишечнике. Эти средства могут использоваться как симптоматические почти при всех секреторных и экссудативных диареях и при выраженном метеоризме (3,4). Благодаря этому спектр их применения очень широк, в том числе при вирусных и бактериальных диареях, воспалительных заболеваниях кишечника. При СРК сорбенты (СМЕКТИТ, ЭНТЕРОДЕЗ) не оказывают, в буквальном смысле, антидиарейного эффекта, т.к.диарея носит моторный характер и нет секреторного компонента. Однако, возможность сорбции газов значительно уменьшает метеоризм и облегчает самочувствие больного, хотя и не влияет на диарейный синдром(3). Не показан прием сорбентов присорбентов при осмотических диареях, обусловленных нарушением переваривания и всасывания, т.к. дополнительная сорбция нутриентов будет способствовать прогрессированию синдрома мальабсорбции.
Холестирамин-секвестрант желчных кислот в виде ионно-обменной смолы. Связывает желчные кислоты в толстой кишке препятствуя их реабсорбции. Показан при секреторных диареях, стимулированных желчными кислотами ( после холецистэктомии, при идиопатической желчнокислой диарее) (4).
При лечении любой диареи ключевой задачей является устранение ее причины или, если это невозможно, блокирование патогенетических механизмов, ее вызывающих. С этих позиций антибактериальные препараты относятся к категории этиотропных антидиарейных средств. Их применение рекомендовано в качестве основного метода лечения с учетом чувствительности возбудителя при кишечных инфекциях традиционно и не требует дополнительных комментариев. Из рекомендуемых препаратов, среди прочего, следует отметить нифуроксазид, какнифуроксазид, как местно действующий кишечный антисептик с минимальным числом побочных эффектов. Нуфуроксазид (Адисорд, Эрцефурил, Энтерофурил) эффективен при острых бактериальных секреторных диареях. Спектр антибактериального действия нифуроксазида доказан in vitro и in vivo и достаточно широк. В него входят Staphylococcus spp., Citrobacter spp., Escherichia spp., Enterobacter, Proteus spp., различные штаммы клебсиелы, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. Нифороксазид подавляет активность дегидрогеназ, угнетает дыхательные цепи, цикл Кребса в микробной клетке, разрушает клеточную мембрану микроорганизма, снижает продукцию микробных токсинов и препятствует синтезу белков у представителей патогенной микрофлоры. В умеренных дозах препарат оказывает бактериостатическое действие (подавляет рост и развитие микроорганизмов), а в терапевтических дозах проявляет бактерицидное действие, т.е. уничтожает патогенные микроорганизмы, находящиеся в радиусе его активности. У нифуроксазида очень низкая кишечная абсорбция, практически это препарат исключительно внутрикишечного действия, благодаря чему почти не имеет побочных эффектов. Антимикробный спектр и приведенные механизмы действия позволяют с успехом использовать нифуроксазид при острых кишечных инфекциях, что доказано широкой клинической практикой. По ряду литературных данных препарат не подавляет нормофлору и поддерживает равновесие микробных популяций при острой бактериальной диарее. Хотя острые энтеровирусные инфекции не требуют назначения антибиотиков, но нифуроксазид можно назначать с точки зрения профилактики развития бактериальной суперинфекции. Нифуроксазид активирует иммунитет: повышает фагоцитоз и титр комплемента. . Препарат не вызывает бактериальной резистентности. Важным фактором является также то, что при повторном применении препарата к нему не развивается резистентность условно-патогенных бактерий, он не изменяет чувствительность микроорганизмов к другим антимикробным средствам. (здесь фирма должна дать соответствующие ссылки). Римские критерии IV синдрома раздраженного кишечника: эволюция взглядов на патогенез, диагностику и лечение. Л. И. Буторова, Г. М. Токмулина, Т. Э. Плавник, Л. И. Рассыпнова,З. А. Мамиева. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2017, № 3, www.lvrach.ru
Нифуроксазид можно также использовать при СИБР любого происхождения ex juvantibus для селективной деконтаминации микроорганизмов в тонкой кишке, поскольку бактерии, находящиеся в сфере его влияния (протей, клебсиела, цитробактер, разные штаммы эшерихий) с высокой долей вероятности участвуют в избыточном обсеменении этого биотопа. Из лекарственных средств этой группы особого внимания заслуживает российский препарат Адисорд®. В отличие от других препаратов на основе нифуроксазида Адисорд® в составе вспомогательных веществ он не содержит дисахариды (сахарозу, лактулозу и фруктозу), и поэтому не усугубляет такой симптом, как метеоризм, что, несомненно, улучшает качество жизни пациента и способствует точному исполнению назначенного курса лечения. (Инструкция по медицинскому применению https://grls.rosminzdrav.ru/). Этот аспект требует дополнительного изучения и проведения клинических исследований поскольку доказательная база пока отсутствует.
Пробиотики ( энтерол, бифидо- и лактосодержащие) могут быть полезны в качестве являются вспомогательной терапией при диарее любого генеза в случае развития СИБР. Пробиотик энтерол на основе сахаросбраживающего дрожжевого грибка Saccharomyces boulardii применяют при секреторных бактериальных и вирусных диареях Энтерол лишь частично может заменить основные антибактериальные средства и назначается при невозможности их использования, часто чаще в педиатрической практике. Энтерол обладает прямым антимикробным действием в отношении широкого спектра возбудителей кишечных инфекций, условнопатогенов и простейших: Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Clostridium difficile, Shigella dysenteriae, Entamoeba histolitica, Lamblia, Candida albicans, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и др. Кроме того, препарат оказывает антитоксическое действие в отношении бактериальных цито- и энтеротоксинов. Противовирусная активность связана со способностью Saccharomyces boulardii повышать местную иммунную защиту кишечника, усиливать синтез Ig A и компонентов других иммуноглобулинов. Препарат также оказывает трофическое действие (высвобождение спермина, спермидина) и повышает ферментативную активность кишечника (усиливает продукцию сахаридаз), что важно при повреждающем действии бактерий и вирусов на слизистую оболочку и способствует улучшению пищеварения и уменьшению осмотического компонента диареи. Таким образом, энтерол обладает комплексным антидиарейным действием и может применяться как дополнительное средство при бактериальной (в том числе, клостридиальной), вирусной и осмотической диарее, реже как основной антибактериальный препарат, рекомендуется также при СИБР.
Всего несколько антибактериальных препаратов эффективны для лечения острых инфекций, вызванных Cl.difficile, ААД и ПМК. Обычно используют ванкомицин и\или метронидазол, сравнимые по эффективности (15,17). Преимуществом ванкомицина является его низкая абсорбция из кишечника, поэтому в просвете достигается высокая концентрация препарата, что приводит к быстрому подавлению микроорганизма. В качестве дополнительного средства используется энтерол (26).
Ферментные препараты можно отнести к антидиарейным средствам патогенетического действия для лечения осмотической «жирной» диареи, вызванной нарушением полостного или мембранного пищеварения. Они являются базисными средствами для коррекции экскреторной недостаточности поджелудочной железы при различных ее заболевания. В соответствии с международными и российскими рекомендациями для эффективного купирования панкреатической недостаточности и диареи при заболеваниях поджелудочной железы ферментные препараты рекомндуютсярекомендуются в виде минимикрогранул, микрогранул или микротаблеток в высоких дозах: 120000-170000 единиц липазы в сутки
(27,28). При ферментопатиях и целиакии основмымосновным методом лечения является элиминационная диета. При целиакии для улучшения переваривания жиров дополнительно применяют ферментные средства.
В случае упорной диареи, не отвечающей на этиотропное, патогенетическое или рутинное симптоматическое лечение, рекомендуется пересмотреть диагноз и причину развития диареи. За рубежом иногда практикуется эмпирическое назначение высоких доз лоперамида до 16-24 мг\день, клонидина (клофелина) 0,1 мг дважды в день, алосетрона 1 мг х2 раза в сутки или октреотида. Однако, такой подход не имеет достаточной доказательной базы (4).
Основные группы антидиарейных препаратов приведены в таблице 4.
В таблице 5 приведены варианты лечения диареи с различными патофизиологическими типами.
При большинстве заболеваний и патологических состояний диарея обычно имеет смешанные механизмы, среди которых можно выделить доминирующие и дополнительные. Сложность лечения диареи и ееи ее рефрактерность к терапии связанатерапии связана, обычно, с неправильной трактовкой этих механизмов. Можно привести несколько клинических примеров смешанных механизмов диареи идиареи и подходов к лечению ( таблица(таблица 6). Так, например, сложный механизм диареи при демпинг-синдроме обусловлен доминирующими осмотическим и моторным компонентами из-за нарушения переваривания на уровне желудка и двенадцатиперстной кишки и поступлением в тонкую кишку высокоосмолярного содержимого большого объема. Дополнительный секреторный компонент связан с выработкой биологически активных пептидов и аминов (ВИП, серотонина), стимулирующих кишечную секрецию. Серотонин усиливает также кишечную моторику. Секреторный и осмотический компоненты усиливаются также из-за обычно развивающегося СИБР. При болезни Кроны Крона и язвенном колите ведущей является экссудативная диарея вследствие иммунного воспаления и изъязвления слизистой оболочки, что требует противовоспалительной базисной терапии. В случае язвенного панколита нарушается структура слизистой оболочки и всасывание воды и электролитов в правой половине толстой кишки, т.е. присоединяется секреторный компонент. СИБР вносит свою лепту в виде секреторного и осмотического компонента.
Суммируя вышеизложенное, можно сказать, что алгоритм лечения любой диареи должен включать следующие обязательные этапы:
• Верификация диагноза и идентификация основных механизмов диареи
• Устранение причины диареи, если это возможно (коррекция негативных лекарственных влияний, отказ от алкоголя и др.)
• Лечение основного заболевания, вторичным симптомом которого может быть - сахарный диабет, тиретоксикоз, склеродермия, уремия и др.)
• Лечение основного заболевания (этиотропная или патогенетическая терапия), ведущим симптомом которого является диарея (кишечные инфекции, болезни тонкой и толстой кишок, панкреатит и др.)
• Выбор дополнительного симптоматического антидиарейного средства при необходимости
Именно такой подход, с нашей точки зрения, определяет успех лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Diarrhea. Diagnostic and Therapeutic Advances. Ed by : Guandalini S, Vaziri H. Springer, 2011
2. Binder H. J. Causes of Chronic Diarrhea. N Engl J Med 2006; 355:236-239
3. Белоусова E.А.,Златкина А.Р. Синдром диареи в практике гастроэнтеролога: патофизиология и дифференцированный подход к лечению. Фарматека. 2003, № 10. с. 65–71
4. Camilleri M. Chronic diarrhea: a review on pathophysiology and management for the clinical gastroenterologist. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;2(3):198-206
5. Schiller L.R. Chronic Diarrhea In: Practical Gastroenterology and Hepatology Board Review Toolkit. Ed by: K. R. DeVault, M. B. Wallace, B.A. Aqel, K. D. Lindor; Wiley Blackwell 2016, 680 p.
6. Schiller LR, Pardi DS, Spiller R, Semrad CE, Surawicz CM, Giannella RA, Krejs GJ, Farthing MJ, Sellin JH. Gastro 2013 APDW/WCOG Shanghai working party report: chronic diarrhea: definition, classification, diagnosis. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Jan;29(1):6-25. doi: 10.1111/jgh.12392.
7. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Склянская О.А. Синдром диареи.- М., 2002.- 164 с.
8. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения: пер. с англ..- Бином, 2010, 272 с.
9. Thompson W.G. Diarrhea.- in: First Principles of Gastroenterology. Ed. By Thompson A. and Shaffer E.-Canadian Associaciation of Gastroenterology.- 1997.-p.21-24
10. Salmeron M., Rambaud. Diarrhees chroniques // Revue Francaise de Gastro-Enterologie.- 1995.- v. 21. № 205.- p. 3-1
11. Navaneethan U, Gianella RA. Definition, Epidemiology, Pathophysiology, Clinical Classification, and Differential Diagnosis of Diarrhea. In: Diarrhea. Diagnostic and Therapeutic Advances. Ed by : Guandalini S, Vaziri H., Springer, 2011
12. DuPont HL. Persistent DiarrheaA Clinical Review. JAMA. 2016;315(24):2712-2723
13. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. An epidemic, toxin gene-variantstrain of Clostridium difficile. N.Eng.J.Med. 2005 Vol.353.P.2433-2441
14. Kuffy PK et al. Risk factors for and estimated incidence of community- associated Clostridium difficilе infection,Nord Carolina, USA. Emerg Infect Dis 2010;16: 197-204
15. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH, Brazier JS, Wilcox MH, Rupnik M, Monnet DL, van Dissel JT, Kuijper EJ; ECDIS Study Group. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):63-73.
16. Zilberberg MD, Tillotson GS, McDonald C. Clostridium difficile infections among hospitalized children, United States, 1997-2006. Emerg Infect Dis. 2010 Apr;16(4):604-9. doi: 10.3201/eid1604.090680.
17. Nguyen GC, Kaplan GG, Harris ML, Brant SR. A national survey of the prevalence and impact of Clostridium difficile infection among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1443-1450
18. Powell N, Jung SE, Krishnan B. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: a marker for disease extent? Gut 2008;57:1183-1184
19. Волчкова Е.В., Белоусова Е.А., Макарчук П.А., Русанова Е.В., Великанов Е.В. Частота выявления инфекции Сlostridium difficile в больничных условиях. Альманах клинической медицины. 2014;(33):71-76.
20. Schiller L.R. Chronic Diarrhea In: Practical Gastroenterology and Hepatology Board Review Toolkit. Ed by: K. R. DeVault, M. B. Wallace, B.A. Aqel, K. D. Lindor; Wiley Blackwell 2016, 680 p.
21. Juckett G.,Trivedi R. Avaluation of chronic diarrhea. Am Fam Physician. 2011, 84 (10), p.1119-1126.
22. Белоусова Е.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника: взгляд на проблему. Фарматека, 2009, 2, с.8-16
23. Young RJ, Vanderhoof AJ. Bacterial Overgrowth. In: Diarrhea. Diagnostic and Therapeutic Advances. Ed by : Guandalini S, Haleh Vaziri H. Springer, 2011
24. Schiller LR. Evaluation of small bowel bacterial overgrowth. Curr Gastroenterol Rep. 2007, 9, p. 373-377
25. Schiller L.R. Review article: anti-diarrhoeal pharmacology and therapeitics.- Aliment.Pharmacol.Ther.- 1995.- v.9.- p.87-106
26. Парфенов А.И. Энтерология.-М, Триада, 2002
27. Хатьков И.Е., Маев И.В., Абдулхаков С.Р., Алексеенко С.А., Алиева Э.И. и др. Российский консенсус по диагностике и лечению хронического панкреатита. Терапевтический архив. 2017;89(2): 105-113
28. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. РЖГГК. - 2013. - Т.23. - №1. - С.66-87.
Источник: "Медицинский совет" Научно-практический журнал для врачей
Диарея-один из наиболее частых синдромов, с которыми сталкивается врач общей практики, терапевт и гастроэнтеролог. Причины развития диарейного синдрома многообразны и необязательно связаны с патологией пищеварительной системы. При заболеваниях тонкой и толстой кишки, как острых, так и хронических, диарея является почти обязательным симптомом, но часто сопровождает и другие болезни органов пищеварения (табл. 1) (1-3.). Кроме того, диарея может являться следствием целого ряда других заболеваний или токсических влияний или быть ятрогенной (3-6,11). В таблице 1 приведены основные причины развития диарейного синдрома при разных заболеваниях. Для успешного лечения диареи необходимы, как минимум, три условия: установление причины диареи, понимание патофизиологического механизма ее развития и знание механизмов действия назначаемых лекарственных средств. К сожалению, клиническая практика показывает, что лечение при диарее обычно назначается симптоматически, исходя из факта ее существования, без учета патофизиологических механизмов, а антидиарейные препараты используются без учета их точек приложения. Такое лечение в лучшем случае неэффективно, в худшем- может нанести вред больному. Незнание возможных причин и механизмов развития диарея приводит к диагностическим ошибкам, и, соответственно, к тяжелым осложнениям не диагностированного вовремя заболевания.
В задачу настоящей статьи не входит рассмотрение вопросов постановки диагноза и дифференциального диагноза при различных видах диареи.
Цель работы: сформулировать общие подходы к оценке механизмов развития диареи и к принципaм оптимaльного выборa aнтидиaрейных средств.
Понимание этих вопросов позволит практическому врачу определить правильный алгоритм действий в каждом конкретном случае.
Причины диареи Таблица 1
| Причина развития | Заболевания, приводящие к диарее |
| Заболевания желудка | Атрофический гастрит со снижением кислотообразования |
| Резекция желудка | |
| Демпинг-синдром | |
| Заболевания поджелудочной железы | Хронический панкреатит |
| Кистозный фиброз (муковисцидоз) | |
| Резекция поджелудочной железы | |
| Заболевания печени и желчевыводящих путей | Гепатиты разной этиологии |
| Цирроз печени | |
| Заболевания фатерова сосочка | |
| Патология желчевыводящих путей (органическая или функциональная, холецистэктомия) | |
| Заболевания кишечника инфекционные | Бактериальные (дизентерия, сальмонелеоз, кампилобактериоз, иерсиниоз и др.) |
| Вирусные (СПИД, герпес, цитомегаловирус, ротавирусы и др.) | |
| Энтеротоксигенные (стафилококковая кишечная инфекция) | |
| Паразитарные | |
| Грибковые | |
| Заболевания тонкой кишки не инфекционные | Ферментопатии (лактазная, дисахаридазная недостаточность) |
| Целиакия | |
| Болезнь тяжелых цепей | |
| Лимфома | |
| Болезнь Крона | |
| Болезнь Уиппла | |
| Интестинальная ишемия | |
| Синдром вариабельного иммунодефицита | |
| Лимфофолликулярная гиперплазия | |
| Синдром избыточного бактериального роста | |
| Опухоли тонкой кишки | |
| Заболевания толстой кишки не инфекционные | Язвенный колит |
| Болезнь Крона | |
| Ишемический колит | |
| Радиационный колит | |
| Микроскопический колит (лимфоцитарный, коллагеновый) | |
| Антибиотико-ассоциированная диарея (включая псевдомембрановный колит) | |
| Диффузный полипоз толстой кишки | |
| Опухоли толстой кишки | |
| Функциональные (нейрофункциональные) энтеральные расстройства | Синдром раздраженного кишечника (СРК) |
| Функциональная диарея | |
| Гормональноактивные опухоли | ВИПома |
| Гастринома | |
| Карциноид | |
| Медуллярная карцинома щитовидной железы | |
| Эндокринные | Сахарный диабет |
| Гипертиреоз | |
| БолезньАддисона | |
| Токсические | Алкоголь |
| Уремия | |
| Лекарственные | (таблица 2) |
| Другие | Системная склеродермия (висцеральная форма) |
| Амилоидоз | |
| Васкулиты | |
| Лимфопролиферативные заболевания | |
| Синдром короткой кишки |
В определении понятия «диарея» имеются существенные разночтения, связанные с тем, какой именно критерий должен лежать в основе этого понятия: частота стула или суточный объем стула. Чаще всего и врачи и больные определяют диарею как «частый жидкий стул». По ряду мнений, диарей следует считать учащенные дефекации с частотой жидких испражнений более 3 раз в сутки, однако такая формулировка представляется недостаточно информативной, т.к. учитывает только клинические характеристики: частоту и консистенцию стула, но это приемлемо, главным образом, для хронических функциональных диарей (СРК) (1,5-7). Временной интервал используется для характеристики острой или хронической диареи: менее 12 недель-острая, более 12 недель-хроническая. В некоторых источниках хронической считается диарея длительностью не менее 6 мес. С точки зрения физиологии диарей считают водянистый, жидкий или кашицеобразный, обязательно каловый стул, суточный объем (вес) которого превышает физиологическую норму- 200 г (мл) (2,3,6,8,11) . В этом определении ведущей характеристикой диареи является суточный объем каловых масс, а частота стула является вторичной характеристикой, т.к. вполне понятно, что объемный стул должен быть многократным. Нам представляется, что диарейный синдром должен оцениваться и с клинических и с физиологических позиций. Такой подход к пониманию диареи универсален, т.к. позволяет разобраться в механизмах диареи любого генеза. Так, например, вариант СРК с жидким стулом частотой 3 раза в сутки расценивается как диарея, но при этом суточный объем каловых масс едва достигает 200 г, т.е., говоря физиологическим языком, диарея отсутствует. Аналогично, срочные позывы на дефекацию (urgency) с выделением небольшого количества кала с обильной слизью (при СРК, при анальной недостаточности) или тенезмы с выделением крови и воспалительного экссудата, но без каловых масс («ректальный плевок») при воспалительных заболеваниях кишечника могут быть многократны, но диареей фактически не являются, т.к. суточный объем стула весьма мал и стул не носит калового характера. В то же время, больной и врач могут определить это состояние как «частый жидкий стул», т.е. диарею, что приведет к неправильной трактовке симптома, ошибочному диагнозу и неправильному лечению. При профузной диарее любого происхождения частота стула значения не имеет, важен только суточный объем, т.к. именно это определяет тяжесть заболевания, обезвоживание и\или развитие синдрома мальабсорбции. Приведенные примеры являются иллюстрацией того, что при характеристике диарейного синдрома должны учитываться все признаки: объем, частота, консистенция, каловый характер стула и наличие примесей. Только в этом случае можно правильно ориентироваться в диагностическом поиске и оценить механизмы развития диареи, что необходимо для адекватного лечения. В свете сказанного, нам представляется наиболее удачным достаточно давнее определение A. Tompson, квалифицирующее диарею как жидкий каловый стул объемом более 200 мл, частотой более 3 раз в сутки, который может сопровождаться экстренными позывами или анальным недержанием (9 ).
В более поздней литературе приводится тоже самое определение с небольшими вариациями (2,4-6)
Патофизиология диареи
Принято выделять четыре патофизиологичеких типа диареи: секреторную, осмотическую, моторную и экссудативную (2,4-6,10,11).
Секреторная диарея - обусловлена прямой стимуляцией секреции (цАМФ-зависимой) воды и электролитов в просвет тонкой и/ или толстой кишки при действии секреторных агентов (2,3). Такими агентами могут быть бактериальные токсины (холерный, сальмонелезный, термостабильный токсин кишечной палочки, шигелл, стафилококка и др.), энтеровирусы. Практически все острые инфекционные диареи являются секреторными. Классическим примером острой секреторной диареи является холера. К этой же категории можно отнести так называемую «диарею путешественников», которая характеризуется персистирующей (более 14 дней) водной диареей средней тяжести. Персистирующая диарея путешественников встречается приблизительно у 3% людей, посещающих развивающиеся страны, особенно эндемичные в отношении не типичных для острых кишечных инфекций возбудителей, таких как Schistosoma mansoni или haematobium, Giardia, Cryptosporidium, другие кишечные паразиты (12).
В последние годы выросла частота инфекции, обусловленной новыми высоковирулентными штаммами Clostridium difficile (CD): риботип NAP1/BI/027 и риботип ПЦР078, которые стали причиной повышения заболеваемости и смертности от CD-инфекции, как в популяции, так и в замкнутых коллективах. Если ранее CD-инфекцию связывали только с приемом антибиотиков, то с появлением новых штаммов появилось новое понятие «Community-associated CD-инфекция», включая и диарею путешественников, вызванную этим микроорганизмом (13,14). Инфекция CD является одной из частых причин массовой внутрибольничной заболеваемости с тяжелой диарей (15-18). По нашим данным частота CD-инфекции в гастроэнтерологическом стационаре достигает 40% (19).
Часто диарея развивается на фоне приема антибиотиков. Механизмы развития такой диареи включают много компонентов, но ведущим является секреторный. Антибиотико-ассоцированная диарея (ААД) может быть обусловлена CD, но в ее развитии могут принимать участие и другие микроорганизмы (Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Salmonela spp., Candida spp.).
Псевдомембранозный колит (ПМК) в 100% случаев обусловлен CD. Угнетение антибиотиками облигатной интестинальной микрофлоры приводит к размножению условно-патогенных микроорганизмов, продуцирующих цитотоксины или энтеротоксины, которые стимулируют секрецию воды и электролитов, повреждают кишечный эпителий и снижают активность мембранных ферментов в тонкой кишке. При ААД диарея в большей степени секреторная, при ПМК ведущими являются секреторный и воспалительный (экссудативный) компоненты. Дополнительно и в том и в другом случае присоединяется осмотический компонент.
Секреторная водная диарея возникает при гормонально-активных опухолях ( ВИП-ома, карциноид, гастринома, медуллярная карцинома щитовидной железы). Эти опухоли синтезируют интестинальные пептиды и биоамины (вазоактивный интестинальный пептид-ВИП, гастрин, серотонин, простагландины), которые являются мощными стимуляторами кишечной секреции. Так, например, ВИП-ома (синдром Вернера-Моррисона), опухоль, синтезирующая вазоактивный кишечный пептид (ВИП) имеет еще одно название-пакреатическая холера, отражающее клиническую картину (профузная холероподобная диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия). Таким же действие обладают стимулирующие секреторные слабительные- производные сены и дифенилметана (бисакодил, пикосульфат натрия), касторовое масло, соли желчных кислот.
При секреторной диарее не только увеличивается кишечная секреция, но и уменьшается всасывание жидкости и электролитов. Характер стула- водянистый, многократный, большого объема -1000-3000 мл и более. Как правило, быстро развивается обезвоживание и дефицит основных электролитов, прежде всего, калия.
К секреторной диарее можно отнести и случаи, обусловленные нарушением всасывания воды и электролитов в кишечнике вследствие повреждения и нарушения структуры всасывающей поверхности. Например, воспалительные заболевания кишечника с большой поверхностью воспаления, микроскопический колит, нарушение структуры поверхности всасывания при амилоидозе, висцеральной форме системной склеродермии, диабетической энтеропатии. Хотя в этих случаях нет механизма активной секреции, но большое количество жидкого кишечного содержимого с высокой концентрацией ионов дает тот же эффект-профузную водянистую диарею (4,6).
Осмотическая диарея обусловлена:
• нарушением полостного или мембранного пищеварения и накоплением в просвете кишки осмотически активных нутриентов (атрофический гастрит со снижением секреции, резекция желудка, демпинг-синдром, панкреатит с экскреторной недостаточностью, ферментопатии (лактазная, дисахаридазная недостаточность), целиакия, билиарная недостаточность и др.)
• злоупотребление осмотическими слабительными (солевые слабительные, ксилит, сорбит, маннит, реже лактулоза)
•прием других лекарственных препаратов, содержащих ионы (магний-содержащие антациды, препараты лития и др.)
В англоязычной литературе осмотическую диарею со стеатореей и развитием мальабсорбции вследствие нарушений переваривания ( экскретоная недостаточность поджелудочной железы, целиакия) часто называют жирной диареей (fatty diarrhea) (20,21).
Повышение осмолярности кишечного содержимого вызывает выход воды в полость кишки по осмотическому градиенту и увеличение массы жидкого химуса.
Характер стула: жидкий или кашицеобразный, суточный объем 300-600 мл, редко больше, частота 2-4 раза, в большинстве случаев прослеживается связь с приемом пищи. Интенсивность диареи зависит от степени осмолярности кишечного содержимого, т.е. от концентрации осмотически активных веществ в просвете кишки. Наибольшей осмолярностью обладают моно- и ди-сахара и ионы, наименьшей-белки. В отличие от секреторной диареи, при осмотической нет электролитных потерь, но при длительном течении и высокой осмолярности химуса может развиться обезвоживание.
Моторная диарея может быть двух видов. Чаще всего она связана с усилением обоих компонентов кишечной моторики- пропульсивной активности, вызывающей ускорение транзита и диарею, и тонического компонента с развитием спазма вследствие усиления стимулирующих моторику регуляторных влияний (серотонин, мотилин, холецистокинин). Возможна связь со стрессом. Такой вариант моторной диареи типичен для СРК, функциональной диареи.
Характер стула: не обильный, полуоформленный, небольшими порциями, объем не более 200 мл. Именно поэтому больные СРК не теряют в весе и соматически сохранны.
Как дополнительный компонент моторная диарея может присутствовать при диареях другого механизма, например, после резекции желудка, демпинг синдроме, синдроме короткой кишки вследствие стимуляции рецепторов кишечной стенки большим объемом непереваренных каловых масс и стимклирующими агентами (серотонин, мотилин).
Другой вариант моторной диареи-гипотонический со снижением тонуса кишечной стенки, встречается гораздо реже. Это характерно, например, для диабетической энтеропатии. Энтеропатия-это, по сути дела, одно из проявлений нейропатии, свойственной диабету (3,4,10). При этом происходит холинэргическая денервация тонкой и толстой кишки, нарушающая тонический и пропульсивный компоненты моторики. В то же время, α-адренергическая денервация вызывает нарушение всасывания и избыточную секрецию воды и электролитов в просвет кишки, т.е. присоединяется секреторный компонент диареи (4). Именно смешанные механизмы делают диарею при диабетической энтеропатии рефрактерной к лечению. Ослабление кишечной моторики сопровождают диарею при таких заболеваниях, как системная склеродермия с висцеральными проявлениями, амилоидоз, поскольку формирование соединительной ткани или амилоида нарушают структуру подслизистого и межмышечного энтеральных нервных сплетений. Все три указанных вида диареи имеют смешанный механизм развития: моторный и секреторный вследствие нарушения всасывания по всей длине кишечника.
Экссудативная диарея (воспалительная) возникает при воспалении и изъязвлении слизистой оболочки толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона, псевдомембранозный колит, ишемический колит, дивертикулит, инвазивные инфекции, туберкулез). В клинической картине преобладают тенезмы с выделением в просвет крови, слизи, гноя, белкового экссудата («ректальный плевок»). Если к доминирующему экссудативному компоненту диареи не присоединяется секреторный, то стул жидкий, многократный, скудный, объем в пределах суточной нормы, с небольшим количеством каловых масс или без них.
Ятрогенная и лекарственная диарея
Частой причиной развития диареи являются разного рода хирургические вмешательства или длительный прием лекарственных препаратов (4,11,21).. Причем, механизмы развития этих диарей совершенно различны и подходы к их лечению строго индивидуальны. Например, у 5-10% пациентов, перенесших холецистэктомию развивается секреторная диарея вследствие зияния сфинктера Одди и непрерывного истечения желчи. Желчные кислоты и их соли являются мощными стимуляторами кишечной секреции. Такие больные, как правило, отвечают на лечение холестиамином, связывающим желчные кислоты. Ятрогенной следует считать диарею при синдроме короткой кишки, при повреждении вагуса во время операций на желудке (4). В таблице 3 суммированы препараты, вызывающие диарею.
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР)- это колонизация проксимальных отделов тонкой кишки условнопатогенными микроорганизмами свыше 104 м.к. (КОЕ) / мл. Патологическая колонизация тонкой кишки возникает при поступлении микроорганизмом из верхних отделов ЖКТ или верхних дыхательных путей, при ретроградной транслокации бактерий из толстой кишки или при размножении условнопатогенных микрорганизмов непосредственно в тонкой кишке при снижении ее защитных барьеров и нарушении переваривания и всасывания (22-24). Развитие СИБР обусловлено как эндогенными, так и экзогенными факторами, приводящими к нарушению колонизационной резистентности тонкой кишки. Эндогенными причинами СИБР могут быть практически любые заболевания ЖКТ, экзогенными –факторы внешней среды, лекарственные препараты, например ингибиторы протонной помпы или антибиотики. Механизмы диареи при СИБР складывается из нескольких компонентов (3,24):
• Прямое повреждающее действие микробных токсинов на структуру и активность мебранных ферментов, что приводит в нарушению мембранного гидролиза нутриентов и осмотической диарее
• Стимуляция микробными токсинами секреции воды и электролитов энтероцитами, увеличение секреции, снижение абсорбции и развитие секреторной диареи
• Преждевременная деконъюгация желчных кислот в тонкой кишке, что приводит в нарушению эмульгирования жиров, снижению переваривающего действия панкреатической липазы на триглицериды, стеаторее и осмотической диарее
Характеристика антидиарейных средств и принципы лечения диареи
Антидиарейными можно назвать все средства, способствующие прекращению диареи, однако они имеют разные механизмы действия и рекомендуются при разных вариантах диарейного синдрома. Соответственно, правильный выбор антидиарейного средства зависит не только от правильного диагноза, но и от понимания механизмов диареи при конкретном заболевании и механизмов действия лекарственных препаратов.
Антидиарейные средства можно разделить на три основных группы: симптоматические, патогенетические и этиотропные. Симптоматические средства купируют или уменьшают симптомы диареи (частоту стула, срочные позывы или недержание), но не влияют на причину возникновения диареи, т.е. симптомы возобновятся, как только прием этих средств будет прекращен (4,20,25). К симптоматическим относятся ингибиторы кишечной моторики и ингибиторы кишечной секреции, пероральные регидратанты, сорбенты и вяжущие средства. Ингибиторы моторики способствую замедлению кишечного транзита и увеличению времени контакта кишечного содержимого со слизистой оболочкой. Ингибиторы секреции уменьшают объем поступающей в кишечник жидкости и электролитов. Ингибиторы кишечной моторики и секреции включают препараты разных групп. Поскольку мышечный тонус и пропульсивная активность кишечника находится под холинергическим контролем, то холинолитики хорошо ингибируют моторику и вызывают мышечную релаксацию, но их прием ограничен короткими курсами из-за побочных эффектов. Лоперамид- препарат с антидиарейным действием, относится к группе синтетических μ-опиатных агонистов периферического действия. Его антидиарейный эффект обусловлен в основном ингибированием моторного компонента диареи, но частично блокируется и кишечная секреции (3,25). Препарат может быть с успехом использован при моторной диарее с усилением перистальтики (при СРК и функциональной диарее), но не будет эффективен при диабетической энтеропатии, склеродермии, амилоидозе. Как и другие ингибиторы моторики, лоперамид противопоказан при инфекционной диарее, т.к задержка инфекционного агента в организме продлевает диарею и усиливает интоксикацию. При язвенном колите лопермид и холинолитики не рекомендуются из-за блокирующего действия на тонус кишечной стенки и опасности развития токсической дилатации, при болезни Крона их назначение допустимо, но мало эффективно.
В последнее время накопилась масса данных, свидетельствующих о роли нарушения кишечной микрофлоры в формировании симптомов СРК. Деятельность микроорганизмов, населяющих кишечник, приводит к увеличению объема каловых масс, газообразованию, снижению порога чувствительности миоцитов, стимуляции выработки холецистокинина и др. Это оказывает негативное влияние на работу кишечника, особенно, на его моторику (Salonen Microbiology 2010; Serra NeurogastroeneteolMotil 2010; Tana NeurogastroeneteolMotil 2010 . Hentges D.J. Humanintestinal microflora in helth and disease.// New York: Academic Press,1983)
Именно поэтому в последних Римских критериях IV для лечения симптомов СРК впервые рекомендованы антибактериальные препараты. Так, для стартового лечения СРК-Д применяются невсасывающиеся антимикробные препараты, такие как нифуроксазиды. Их преимуществами по сравнению с системными антибиотиками являются: возможность непосредственного воздействия на бактериальный агент при низком риске развития резистентности штаммов; практически полное отсутствие негативного влияния на нормальную микрофлору; незначительная частота развития системных побочных реакций; отсутствие лекарственного взаимодействия, так как они не оказывают влияния
на ферменты системы цитохрома Р450.
Для лечения моторной диареи при СРК также предложены препараты других групп: антагонисты серотониновых рецепторов 3-го типа (5-НТ3)- алосетрон, цилансетрон. Алосетрон применяется в США и Европе для лечения тяжелого СРК с диареей у женщин при рефрактерности к другим видам лечения, в РФ не зарегистрирован. Цилансетрон показал высокую эффективность в отношении висцеральной гипералгезии и диареи при СРК-Д в базовых клинических испытаниях, но в связи с побочными эффектами находится сейчас в стадии дополнительных исследований.
Элюксадолин -агонист μ- и κ- опиатных рецепторов и антагонист δ-опиатных рецепторов. В РФ не зарегистрирован.
Синтетический аналог соматостатина октреотид обладают одновременно и моторной и секреторной ингибирующей активностью. Соматостатин и его аналоги уникальны и универсальны по своей способности подавлять синтез регуляторных пептидов, стимулирующих как моторику, так и кишечную секрецию (ВИП, гастрин, серотонин, мотилин, холецистокинин, простагландины и др). Кроме того, октреотид улучшает всасывание воды и электролитов в кишечнике. Благодаря разностороннему действию препараты соматостатина можно считать патогенетическим средством лечения секреторных гормональных диарей и симптоматическим средством для купирования секреторной, моторной и осмотической диареи, особенно при диарее, имеющей смешанные механизмы развития или рефрактерной к другим видам лечения (демпинг-синдром, диабетическая энтеропатия, диарея при СПИД (4).
Кортикостероиды, не являясь антидиарейными средствами, могут, тем не менее, в небольших дозах стимулировать абсорбцию элетролитов и опосредованно, воды, за счет блокирования кишечной Na+-Ka+-АТФазы. Преднизолон в дозе 15-20 мг может применяться при синдроме мальабсорбции разного генеза для улучшения всасывания (25).
Клонидин (клофелин)- альфа-адренергический агонист, оказывает антидиарейное действие при снижении адренергической иннервации, в частности, в ряде случаев, эффективен при диабетической энтеропатии. Кроме того, препарат стимулирует абсорбцию натрия и хлоридов и блокирует секрецию ионов хлора, т.е. может быть использован при секреторных диареях как симптоматическое средство. При этом его гипотензивный эффект выражен незначительно ( 4,25 ).
Рацекадотрил- ингибитор энкефалиназ, препарат антисекреторного действия. Препарат снижает избыточную секрецию воды и электролитов в тонкой кишке, вызванную микробными агентами или воспалением. Энкефалиназа-это фермент, расшепляющий энкефалины. Ингибируя энкефалиназу рацекадотрил пролонгирует антисекреторное действие энкефалинов. При приеме внутрь препарат не оказывает действия на центральную нервную систему, его активность ограничена слизистой тонкого кишечника.
Он также не влияет на базальную секрецию и перистальтику кишечника. Рацекадотрил-является дополнительным средством для лечения острой диареи у взрослых и детей старше 3 месяцев в комплексе с оральной регидратацией и рутинным применением антибиотиков, если стандартные меры недостаточно эффективны. Препарат зарегистрирован в ряде стран Европы, в том числе в Великобритании, Швеции, Франции, в странах Южной Америки и Юго-Восточной Азии, Китае. В РФ рацекадотрил зарегистрирован как фармацевтическая субстанция в 2015 г. Лекарственных препаратов на его основе, зарегистрированных в России, пока нет.
Активная пероральная регидратация солевыми растворами (регидрон) является обязательным компонентом лечения при всех видах секреторной диареи, т.к. не только компенсирует водно-электролитный дисбаланс, но и уменьшает секрецию и улучшает всасывание.
Вяжущие средства и сорбенты представляют большую разнородную группу (таблица 4) с общим механизмом действия-способностью сорбировать жидкость, токсины и газ в кишечнике. Эти средства могут использоваться как симптоматические почти при всех секреторных и экссудативных диареях и при выраженном метеоризме (3,4). Благодаря этому спектр их применения очень широк, в том числе при вирусных и бактериальных диареях, воспалительных заболеваниях кишечника. При СРК сорбенты (СМЕКТИТ, ЭНТЕРОДЕЗ) не оказывают, в буквальном смысле, антидиарейного эффекта, т.к.диарея носит моторный характер и нет секреторного компонента. Однако, возможность сорбции газов значительно уменьшает метеоризм и облегчает самочувствие больного, хотя и не влияет на диарейный синдром(3). Не показан прием сорбентов присорбентов при осмотических диареях, обусловленных нарушением переваривания и всасывания, т.к. дополнительная сорбция нутриентов будет способствовать прогрессированию синдрома мальабсорбции.
Холестирамин-секвестрант желчных кислот в виде ионно-обменной смолы. Связывает желчные кислоты в толстой кишке препятствуя их реабсорбции. Показан при секреторных диареях, стимулированных желчными кислотами ( после холецистэктомии, при идиопатической желчнокислой диарее) (4).
При лечении любой диареи ключевой задачей является устранение ее причины или, если это невозможно, блокирование патогенетических механизмов, ее вызывающих. С этих позиций антибактериальные препараты относятся к категории этиотропных антидиарейных средств. Их применение рекомендовано в качестве основного метода лечения с учетом чувствительности возбудителя при кишечных инфекциях традиционно и не требует дополнительных комментариев. Из рекомендуемых препаратов, среди прочего, следует отметить нифуроксазид, какнифуроксазид, как местно действующий кишечный антисептик с минимальным числом побочных эффектов. Нуфуроксазид (Адисорд, Эрцефурил, Энтерофурил) эффективен при острых бактериальных секреторных диареях. Спектр антибактериального действия нифуроксазида доказан in vitro и in vivo и достаточно широк. В него входят Staphylococcus spp., Citrobacter spp., Escherichia spp., Enterobacter, Proteus spp., различные штаммы клебсиелы, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. Нифороксазид подавляет активность дегидрогеназ, угнетает дыхательные цепи, цикл Кребса в микробной клетке, разрушает клеточную мембрану микроорганизма, снижает продукцию микробных токсинов и препятствует синтезу белков у представителей патогенной микрофлоры. В умеренных дозах препарат оказывает бактериостатическое действие (подавляет рост и развитие микроорганизмов), а в терапевтических дозах проявляет бактерицидное действие, т.е. уничтожает патогенные микроорганизмы, находящиеся в радиусе его активности. У нифуроксазида очень низкая кишечная абсорбция, практически это препарат исключительно внутрикишечного действия, благодаря чему почти не имеет побочных эффектов. Антимикробный спектр и приведенные механизмы действия позволяют с успехом использовать нифуроксазид при острых кишечных инфекциях, что доказано широкой клинической практикой. По ряду литературных данных препарат не подавляет нормофлору и поддерживает равновесие микробных популяций при острой бактериальной диарее. Хотя острые энтеровирусные инфекции не требуют назначения антибиотиков, но нифуроксазид можно назначать с точки зрения профилактики развития бактериальной суперинфекции. Нифуроксазид активирует иммунитет: повышает фагоцитоз и титр комплемента. . Препарат не вызывает бактериальной резистентности. Важным фактором является также то, что при повторном применении препарата к нему не развивается резистентность условно-патогенных бактерий, он не изменяет чувствительность микроорганизмов к другим антимикробным средствам. (здесь фирма должна дать соответствующие ссылки). Римские критерии IV синдрома раздраженного кишечника: эволюция взглядов на патогенез, диагностику и лечение. Л. И. Буторова, Г. М. Токмулина, Т. Э. Плавник, Л. И. Рассыпнова,З. А. Мамиева. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2017, № 3, www.lvrach.ru
Нифуроксазид можно также использовать при СИБР любого происхождения ex juvantibus для селективной деконтаминации микроорганизмов в тонкой кишке, поскольку бактерии, находящиеся в сфере его влияния (протей, клебсиела, цитробактер, разные штаммы эшерихий) с высокой долей вероятности участвуют в избыточном обсеменении этого биотопа. Из лекарственных средств этой группы особого внимания заслуживает российский препарат Адисорд®. В отличие от других препаратов на основе нифуроксазида Адисорд® в составе вспомогательных веществ он не содержит дисахариды (сахарозу, лактулозу и фруктозу), и поэтому не усугубляет такой симптом, как метеоризм, что, несомненно, улучшает качество жизни пациента и способствует точному исполнению назначенного курса лечения. (Инструкция по медицинскому применению https://grls.rosminzdrav.ru/). Этот аспект требует дополнительного изучения и проведения клинических исследований поскольку доказательная база пока отсутствует.
Пробиотики ( энтерол, бифидо- и лактосодержащие) могут быть полезны в качестве являются вспомогательной терапией при диарее любого генеза в случае развития СИБР. Пробиотик энтерол на основе сахаросбраживающего дрожжевого грибка Saccharomyces boulardii применяют при секреторных бактериальных и вирусных диареях Энтерол лишь частично может заменить основные антибактериальные средства и назначается при невозможности их использования, часто чаще в педиатрической практике. Энтерол обладает прямым антимикробным действием в отношении широкого спектра возбудителей кишечных инфекций, условнопатогенов и простейших: Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Clostridium difficile, Shigella dysenteriae, Entamoeba histolitica, Lamblia, Candida albicans, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и др. Кроме того, препарат оказывает антитоксическое действие в отношении бактериальных цито- и энтеротоксинов. Противовирусная активность связана со способностью Saccharomyces boulardii повышать местную иммунную защиту кишечника, усиливать синтез Ig A и компонентов других иммуноглобулинов. Препарат также оказывает трофическое действие (высвобождение спермина, спермидина) и повышает ферментативную активность кишечника (усиливает продукцию сахаридаз), что важно при повреждающем действии бактерий и вирусов на слизистую оболочку и способствует улучшению пищеварения и уменьшению осмотического компонента диареи. Таким образом, энтерол обладает комплексным антидиарейным действием и может применяться как дополнительное средство при бактериальной (в том числе, клостридиальной), вирусной и осмотической диарее, реже как основной антибактериальный препарат, рекомендуется также при СИБР.
Всего несколько антибактериальных препаратов эффективны для лечения острых инфекций, вызванных Cl.difficile, ААД и ПМК. Обычно используют ванкомицин и\или метронидазол, сравнимые по эффективности (15,17). Преимуществом ванкомицина является его низкая абсорбция из кишечника, поэтому в просвете достигается высокая концентрация препарата, что приводит к быстрому подавлению микроорганизма. В качестве дополнительного средства используется энтерол (26).
Ферментные препараты можно отнести к антидиарейным средствам патогенетического действия для лечения осмотической «жирной» диареи, вызванной нарушением полостного или мембранного пищеварения. Они являются базисными средствами для коррекции экскреторной недостаточности поджелудочной железы при различных ее заболевания. В соответствии с международными и российскими рекомендациями для эффективного купирования панкреатической недостаточности и диареи при заболеваниях поджелудочной железы ферментные препараты рекомндуютсярекомендуются в виде минимикрогранул, микрогранул или микротаблеток в высоких дозах: 120000-170000 единиц липазы в сутки
(27,28). При ферментопатиях и целиакии основмымосновным методом лечения является элиминационная диета. При целиакии для улучшения переваривания жиров дополнительно применяют ферментные средства.
В случае упорной диареи, не отвечающей на этиотропное, патогенетическое или рутинное симптоматическое лечение, рекомендуется пересмотреть диагноз и причину развития диареи. За рубежом иногда практикуется эмпирическое назначение высоких доз лоперамида до 16-24 мг\день, клонидина (клофелина) 0,1 мг дважды в день, алосетрона 1 мг х2 раза в сутки или октреотида. Однако, такой подход не имеет достаточной доказательной базы (4).
Основные группы антидиарейных препаратов приведены в таблице 4.
В таблице 5 приведены варианты лечения диареи с различными патофизиологическими типами.
При большинстве заболеваний и патологических состояний диарея обычно имеет смешанные механизмы, среди которых можно выделить доминирующие и дополнительные. Сложность лечения диареи и ееи ее рефрактерность к терапии связанатерапии связана, обычно, с неправильной трактовкой этих механизмов. Можно привести несколько клинических примеров смешанных механизмов диареи идиареи и подходов к лечению ( таблица(таблица 6). Так, например, сложный механизм диареи при демпинг-синдроме обусловлен доминирующими осмотическим и моторным компонентами из-за нарушения переваривания на уровне желудка и двенадцатиперстной кишки и поступлением в тонкую кишку высокоосмолярного содержимого большого объема. Дополнительный секреторный компонент связан с выработкой биологически активных пептидов и аминов (ВИП, серотонина), стимулирующих кишечную секрецию. Серотонин усиливает также кишечную моторику. Секреторный и осмотический компоненты усиливаются также из-за обычно развивающегося СИБР. При болезни Кроны Крона и язвенном колите ведущей является экссудативная диарея вследствие иммунного воспаления и изъязвления слизистой оболочки, что требует противовоспалительной базисной терапии. В случае язвенного панколита нарушается структура слизистой оболочки и всасывание воды и электролитов в правой половине толстой кишки, т.е. присоединяется секреторный компонент. СИБР вносит свою лепту в виде секреторного и осмотического компонента.
Суммируя вышеизложенное, можно сказать, что алгоритм лечения любой диареи должен включать следующие обязательные этапы:
• Верификация диагноза и идентификация основных механизмов диареи
• Устранение причины диареи, если это возможно (коррекция негативных лекарственных влияний, отказ от алкоголя и др.)
• Лечение основного заболевания, вторичным симптомом которого может быть - сахарный диабет, тиретоксикоз, склеродермия, уремия и др.)
• Лечение основного заболевания (этиотропная или патогенетическая терапия), ведущим симптомом которого является диарея (кишечные инфекции, болезни тонкой и толстой кишок, панкреатит и др.)
• Выбор дополнительного симптоматического антидиарейного средства при необходимости
Именно такой подход, с нашей точки зрения, определяет успех лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Diarrhea. Diagnostic and Therapeutic Advances. Ed by : Guandalini S, Vaziri H. Springer, 2011
2. Binder H. J. Causes of Chronic Diarrhea. N Engl J Med 2006; 355:236-239
3. Белоусова E.А.,Златкина А.Р. Синдром диареи в практике гастроэнтеролога: патофизиология и дифференцированный подход к лечению. Фарматека. 2003, № 10. с. 65–71
4. Camilleri M. Chronic diarrhea: a review on pathophysiology and management for the clinical gastroenterologist. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;2(3):198-206
5. Schiller L.R. Chronic Diarrhea In: Practical Gastroenterology and Hepatology Board Review Toolkit. Ed by: K. R. DeVault, M. B. Wallace, B.A. Aqel, K. D. Lindor; Wiley Blackwell 2016, 680 p.
6. Schiller LR, Pardi DS, Spiller R, Semrad CE, Surawicz CM, Giannella RA, Krejs GJ, Farthing MJ, Sellin JH. Gastro 2013 APDW/WCOG Shanghai working party report: chronic diarrhea: definition, classification, diagnosis. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Jan;29(1):6-25. doi: 10.1111/jgh.12392.
7. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Склянская О.А. Синдром диареи.- М., 2002.- 164 с.
8. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения: пер. с англ..- Бином, 2010, 272 с.
9. Thompson W.G. Diarrhea.- in: First Principles of Gastroenterology. Ed. By Thompson A. and Shaffer E.-Canadian Associaciation of Gastroenterology.- 1997.-p.21-24
10. Salmeron M., Rambaud. Diarrhees chroniques // Revue Francaise de Gastro-Enterologie.- 1995.- v. 21. № 205.- p. 3-1
11. Navaneethan U, Gianella RA. Definition, Epidemiology, Pathophysiology, Clinical Classification, and Differential Diagnosis of Diarrhea. In: Diarrhea. Diagnostic and Therapeutic Advances. Ed by : Guandalini S, Vaziri H., Springer, 2011
12. DuPont HL. Persistent DiarrheaA Clinical Review. JAMA. 2016;315(24):2712-2723
13. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. An epidemic, toxin gene-variantstrain of Clostridium difficile. N.Eng.J.Med. 2005 Vol.353.P.2433-2441
14. Kuffy PK et al. Risk factors for and estimated incidence of community- associated Clostridium difficilе infection,Nord Carolina, USA. Emerg Infect Dis 2010;16: 197-204
15. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH, Brazier JS, Wilcox MH, Rupnik M, Monnet DL, van Dissel JT, Kuijper EJ; ECDIS Study Group. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):63-73.
16. Zilberberg MD, Tillotson GS, McDonald C. Clostridium difficile infections among hospitalized children, United States, 1997-2006. Emerg Infect Dis. 2010 Apr;16(4):604-9. doi: 10.3201/eid1604.090680.
17. Nguyen GC, Kaplan GG, Harris ML, Brant SR. A national survey of the prevalence and impact of Clostridium difficile infection among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1443-1450
18. Powell N, Jung SE, Krishnan B. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: a marker for disease extent? Gut 2008;57:1183-1184
19. Волчкова Е.В., Белоусова Е.А., Макарчук П.А., Русанова Е.В., Великанов Е.В. Частота выявления инфекции Сlostridium difficile в больничных условиях. Альманах клинической медицины. 2014;(33):71-76.
20. Schiller L.R. Chronic Diarrhea In: Practical Gastroenterology and Hepatology Board Review Toolkit. Ed by: K. R. DeVault, M. B. Wallace, B.A. Aqel, K. D. Lindor; Wiley Blackwell 2016, 680 p.
21. Juckett G.,Trivedi R. Avaluation of chronic diarrhea. Am Fam Physician. 2011, 84 (10), p.1119-1126.
22. Белоусова Е.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника: взгляд на проблему. Фарматека, 2009, 2, с.8-16
23. Young RJ, Vanderhoof AJ. Bacterial Overgrowth. In: Diarrhea. Diagnostic and Therapeutic Advances. Ed by : Guandalini S, Haleh Vaziri H. Springer, 2011
24. Schiller LR. Evaluation of small bowel bacterial overgrowth. Curr Gastroenterol Rep. 2007, 9, p. 373-377
25. Schiller L.R. Review article: anti-diarrhoeal pharmacology and therapeitics.- Aliment.Pharmacol.Ther.- 1995.- v.9.- p.87-106
26. Парфенов А.И. Энтерология.-М, Триада, 2002
27. Хатьков И.Е., Маев И.В., Абдулхаков С.Р., Алексеенко С.А., Алиева Э.И. и др. Российский консенсус по диагностике и лечению хронического панкреатита. Терапевтический архив. 2017;89(2): 105-113
28. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита. РЖГГК. - 2013. - Т.23. - №1. - С.66-87.
